科學(xué)家發(fā)現(xiàn)在基因轉(zhuǎn)錄和巨噬細(xì)胞功能激活中起關(guān)鍵作用的分子機(jī)制

作為組蛋白H2A家族中最大的變體，macroH2A由于其獨(dú)特的連接體和大結(jié)構(gòu)域而在X染色體失活、胚胎發(fā)育、細(xì)胞代謝和腫瘤發(fā)生等過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。

組蛋白伴侶促進(jìn)染色質(zhì)轉(zhuǎn)錄(FACT)能夠清除染色質(zhì)特定位置上的macroH2A，從而激活基因轉(zhuǎn)錄。但macroH2A通過FACT調(diào)控基因表達(dá)的核心機(jī)制仍需進(jìn)一步闡明。

中國科學(xué)院生物物理研究所李偉研究員和首都醫(yī)科大學(xué)陳平教授合作研究首次揭示了組蛋白變體macroH2A通過關(guān)鍵的S139位點(diǎn)調(diào)控FACT核小體維持功能的分子機(jī)制。

研究確定該機(jī)制在基因轉(zhuǎn)錄激活和巨噬細(xì)胞功能激活中起關(guān)鍵作用。

研究人員利用體外核小體組裝系統(tǒng)，結(jié)合自主研發(fā)的高時空分辨率單核小體磁鑷，分析了macroH2A的宏結(jié)構(gòu)域和連接結(jié)構(gòu)域?qū)诵◇w穩(wěn)定性和結(jié)構(gòu)動力學(xué)的影響。

利用磁鑷，可以精確表征 FACT 與 macroH2A 核小體之間的相互作用。圖片來源：李偉團(tuán)隊(duì)

結(jié)果表明，macroH2A 促進(jìn) FACT 結(jié)合，顯著降低核小體的穩(wěn)定性，并介導(dǎo)核小體中 macroH2A 的消耗。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，macroH2A的S139位點(diǎn)是調(diào)控FACT與macroH2A相互作用的關(guān)鍵位點(diǎn)，在巨噬細(xì)胞中，macroH2A的S139位點(diǎn)發(fā)生突變可重塑其在染色質(zhì)上的定位，從而改變巨噬細(xì)胞內(nèi)的基因表達(dá)水平。

該研究結(jié)合多種技術(shù)方法，揭示了FACT在介導(dǎo)macroH2A從核小體清除過程中的關(guān)鍵作用，最終確定了macroH2A連接區(qū)域中的S139是調(diào)控FACT復(fù)合物與macroH2A相互作用的重要位點(diǎn)。

該工作首次在分子水平上闡明了FACT復(fù)合物與變體macroH2A相互作用的機(jī)制，為深入研究二者在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的相互作用提供了理論基礎(chǔ)，也為理解macroH2A與FACT在調(diào)控巨噬細(xì)胞功能中的作用提供了思路。

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