肌肉干細(xì)胞使我們的肌肉在一生中可以通過鍛煉來積累和再生

一種新的基因編輯技術(shù)可用于糾正肌肉干細(xì)胞中的突變，為遺傳性肌肉疾病的首個(gè)潛在細(xì)胞療法鋪平了道路。由西蒙娜·斯普勒(Simone Spuler)教授領(lǐng)導(dǎo)的ECRC小組已在《 JCI Insight》雜志上發(fā)表了他們的發(fā)現(xiàn)。

肌肉干細(xì)胞使我們的肌肉在一生中可以通過鍛煉來積累和再生。但是，如果某些肌肉基因發(fā)生突變，則會發(fā)生相反的情況。在患有肌營養(yǎng)不良癥的患者中，骨骼肌在兒童時(shí)期就已經(jīng)開始衰弱。突然，這些孩子不再能夠跑步，彈鋼琴或爬樓梯，而且他們通常在15歲之前就依賴輪椅了。目前，尚無針對這種情況的療法。

研究人員立即開始與一些受影響的家庭合作，現(xiàn)在在JCI Insight雜志上發(fā)表了他們的研究結(jié)果。在所研究的家庭中，父母很健康，不知道他們擁有一個(gè)突變的基因。孩子們都從父母雙方那里繼承了該疾病突變的副本。

編輯過的人類肌肉干細(xì)胞發(fā)育成小鼠的肌肉纖維

術(shù)語“肌營養(yǎng)不良癥”用于指大約50種不同的疾病。Spuler解釋說：“它們都遵循相同的過程，但是由于不同基因的突變而有所不同。” “甚至在基因內(nèi)，不同的位點(diǎn)也可以被突變。” 在對所有患者進(jìn)行基因組分析后，研究人員選擇了一個(gè)家庭，因?yàn)樵摷膊〉奶厥庑问剑合轮珟罴I養(yǎng)不良癥2D / R3相對常見，進(jìn)展迅速，并具有適合“遺傳剪刀”的對接位點(diǎn)DNA上的突變。

在這項(xiàng)研究中，研究人員從一名十歲患者的肌肉組織樣本中分離出干細(xì)胞，在體外進(jìn)行了復(fù)制，并使用堿基編輯來替換突變位點(diǎn)上的堿基對。然后，他們將經(jīng)過編輯的肌肉干細(xì)胞注射到小鼠肌肉中，從而可以耐受外來人類細(xì)胞。這些在嚙齒動(dòng)物中成倍增加，大部分發(fā)育成肌肉纖維。Spuler說：“由此，我們能夠首次證明用健康的肌肉細(xì)胞代替患病的肌肉細(xì)胞是可能的。” 經(jīng)過進(jìn)一步測試后，修復(fù)后的干細(xì)胞將重新引入患者體內(nèi)。

基礎(chǔ)編輯-一種復(fù)雜的技術(shù)

基礎(chǔ)編輯是CRISPR-Cas9基因編輯工具的一種更新且高度復(fù)雜的變體。而在“經(jīng)典”方法中，DNA的兩條鏈都被這些分子剪刀切斷了，用于堿基編輯的Cas酶僅從特定堿基上剪下殘留的葡萄糖，并附著一個(gè)不同的堿基，從而在目標(biāo)堿基上形成了一個(gè)不同的堿基。地點(diǎn)。Spuler團(tuán)隊(duì)的分子生物學(xué)家Helena Escobar博士說：“該工具比剪刀更像鑷子，并且非常適合在基因中進(jìn)行目標(biāo)點(diǎn)突變。” “這也是一種更安全的方法，因?yàn)椴幌胍母淖兎浅：币姟Ｔ诮?jīng)過基因修復(fù)的肌肉干細(xì)胞中，我們沒有目睹基因組意外區(qū)域的任何錯(cuò)誤編輯。” 埃斯科巴爾是研究'

自體細(xì)胞療法-涉及去除患者自身的干細(xì)胞，在體外進(jìn)行編輯，然后再將其注入肌肉中-將使已經(jīng)坐輪椅的患者無法再次行走。Spuler強(qiáng)調(diào)說：“我們無法修復(fù)已經(jīng)萎縮并被結(jié)締組織取代的肌肉。” 并且可以在體外編輯的細(xì)胞數(shù)量也受到限制。但是，這項(xiàng)研究提供了第一種證據(jù)，表明一種療法甚至可以用于一組先前無法治愈的疾病，并且可以用于修復(fù)小肌肉缺陷，例如指屈肌中的那些缺陷。

距離治療更近一步

但這只是第一步。“下一個(gè)里程碑將是找到一種將基礎(chǔ)編輯器直接注入患者體內(nèi)的方法。一旦進(jìn)入體內(nèi)，它將“游動(dòng)”一會兒，編輯所有的肌肉干細(xì)胞，然后迅速分解。 ” 該團(tuán)隊(duì)希望盡快在小鼠模型中進(jìn)行首次試驗(yàn)。如果這仍然可行，將來可以對新生兒進(jìn)行相應(yīng)的基因突變測試，并且可以在需要編輯較少細(xì)胞的時(shí)候開始進(jìn)行治愈性治療。

那么，具體來說，肌營養(yǎng)不良癥的體內(nèi)治療會是什么樣子?科學(xué)家已經(jīng)使用病毒載體在動(dòng)物模型上測試了一段時(shí)間。但是，海倫娜·埃斯科巴爾(Helena Escobar)解釋說，由于這些載體在體內(nèi)的存在時(shí)間過長，因此誤編輯和毒性作用的風(fēng)險(xiǎn)過高。分子生物學(xué)家說：“一種替代方法是，mRNA分子包含供編輯者在體內(nèi)合成工具的信息。” “ mRNA會在體內(nèi)迅速分解，因此治療性酶只能在短時(shí)間內(nèi)保持活躍狀態(tài)??。” 如有必要，也可能會重復(fù)治療。“我們還不知道這是否需要一個(gè)涉及多個(gè)應(yīng)用的??治療周期。”

這種治療途徑意味著，與自體細(xì)胞治療不同，并不是每個(gè)患者都需要單獨(dú)治療。對于每種形式的肌肉療法，一個(gè)“工具”就足以在甚至發(fā)生重大損害之前治愈肌肉萎縮。但是，到目前為止，這還有很長的路要走。

標(biāo)簽： 肌肉干細(xì)胞