用靶向治療方法改善白血病治療

在慢性白血病中，通過靶向治療方法阻斷過度活躍的激酶 JAK2 只能減輕患者的癥狀，而不能真正改變病程。巴塞爾大學的一項研究表明，有可能通過額外抑制特定信號通路來提高治療效果。結(jié)果是如此令人信服，以至于它們已經(jīng)以“從工作臺到床邊”的方法被納入臨床研究。

在骨髓增生性腫瘤(慢性白血病的一種形式)中，身體不斷產(chǎn)生過多的血細胞，如紅細胞、血小板和粒細胞。這可能導致血栓形成、脾臟腫大和全身癥狀，如體重減輕、骨痛和疲勞。這種疾病每年影響大約十萬分之一的成年人，在最壞的情況下，最終會導致預期壽命短的急性白血病。

這種疾病是由導致 JAK2 酪氨酸激酶永久激活而不是僅在需要時激活的突變引發(fā)的。這意味著骨髓不斷接收信號以產(chǎn)生新的血細胞。大約十年以來，一直在使用旨在限制 JAK2 活性的抑制劑。

JAK2 抑制劑單藥治療的缺點

“我們對 JAK2 抑制劑治療的期望尚未完全實現(xiàn)，”巴塞爾大學生物醫(yī)學系骨髓惡性腫瘤研究小組組長兼主治醫(yī)師 Sara Christina Meyer 教授說巴塞爾大學醫(yī)院 (USB) 血液學博士。雖然癥狀有所改善，但血液中白血病細胞的比例仍然很高，幾年后患者通常不再對治療產(chǎn)生反應(yīng)。“我們正在解決為什么這種靶向治療不是更有效的問題。”

她的研究團隊專注于 MAPK 信號通路，該通路參與多種癌癥的發(fā)展，并在骨髓增殖性腫瘤中由 JAK2 控制。“我們在之前的研究中發(fā)現(xiàn)，盡管 JAK2 受到抑制，這種信號通路仍然活躍，并繼續(xù)刺激造血，”邁耶教授說。

為了找到問題的根源，研究人員因此停用了 JAK2 之外的 MAPK 信號通路的重要組成部分 ERK1/2，并研究了這種聯(lián)合靶向是否能更好地對抗白血病。他們使用了三種不同的測試系統(tǒng)來做到這一點：建立的白血病細胞培養(yǎng)物、骨髓性白血病的小鼠模型以及來自患者的血液和骨髓樣本。為了使 ERK1/2 失活，他們使用了最近可用的抑制劑，專門阻斷 ERK1/2。諾華公司為該研究提供了其中一種化合物以及經(jīng)批準的 JAK2 抑制劑。在小鼠模型中，研究人員還使用分子生物學方法使 ERK1/2 基因失活。

組合更有效地防止白血病

在所有三種測試方法中，當與靶向 ERK1/2 結(jié)合時，JAK2 抑制劑治療的功效得到增強。這可以通過血細胞產(chǎn)生的減少和(在小鼠模型中)脾臟大小的減少來觀察。Meyer 發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療降低了血液和骨髓中白血病細胞的比例特別令人鼓舞，而 JAK2 抑制劑作為單一藥物幾乎不會出現(xiàn)這種情況，而且實際上可以從長遠來看改變病程。

標簽：