細(xì)胞編程刺激下一代細(xì)胞療法

2021年7 月 20 日——離體細(xì)胞的細(xì)胞重編程可能會(huì)改進(jìn)第一代過(guò)繼細(xì)胞療法，由于復(fù)雜的制造、潛在的患者排斥和臨床細(xì)胞類(lèi)型的可用性，這些療法在臨床上的成功有限。此外，體內(nèi)重編程可以通過(guò)消除制造需求和免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)來(lái)擴(kuò)展這一概念。

抗 CD19 CAR T 細(xì)胞療法的臨床成功不僅為癌癥患者提供了有效的治療替代方案，而且有助于為其他疾病領(lǐng)域的基于細(xì)胞的療法轉(zhuǎn)化的發(fā)展和監(jiān)管先例。這些采用產(chǎn)品的一流特性意味著它們的成功可能會(huì)受到方法的新穎性的限制，從而影響制造復(fù)雜性和交付成本。

此外，在患者對(duì)患者模型中分離和擴(kuò)增具有足夠治療質(zhì)量和數(shù)量的細(xì)胞的能力可能會(huì)限制進(jìn)展。迄今為止，已有超過(guò) 10 種先進(jìn)細(xì)胞治療產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)——其中大部分是基于 T 細(xì)胞的，并且是嚴(yán)格自體的。

開(kāi)發(fā)下一代細(xì)胞療法的核心是提高療效、安全性和可及性。雖然相當(dāng)重視克服拒絕的方式和修改，但開(kāi)發(fā)人員還必須關(guān)注疲勞、親和力和減輕不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。

細(xì)胞重編程等技術(shù)將允許探索可擴(kuò)展的同種異體細(xì)胞來(lái)源和用于治療開(kāi)發(fā)的優(yōu)化細(xì)胞生成。

細(xì)胞重編程

細(xì)胞重編程涉及重塑基因表達(dá)以產(chǎn)生所需的細(xì)胞譜系或類(lèi)型。2007 年，Shinya Yamanaka 發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 后，這一概念變得突出。十多年后，人們相當(dāng)關(guān)注 iPSC 衍生細(xì)胞類(lèi)型的產(chǎn)生以用于治療應(yīng)用。盡管如此，由于需要通過(guò)冗長(zhǎng)而復(fù)雜的分化方案來(lái)概括復(fù)雜的生物途徑，它們的潛力仍然有限。

單細(xì)胞技術(shù)的進(jìn)步和高分辨率生物數(shù)據(jù)的指數(shù)增長(zhǎng)，在高通量生物信息學(xué)和計(jì)算方法的支持下，已經(jīng)能夠引入控制細(xì)胞身份的系統(tǒng)方法。這些技術(shù)回避了 Yamanaka 采用的試錯(cuò)法。他們利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)和表觀遺傳數(shù)據(jù)來(lái)系統(tǒng)地識(shí)別關(guān)鍵的調(diào)節(jié)開(kāi)關(guān)，例如轉(zhuǎn)錄因子或生長(zhǎng)因子的最佳組合，這些開(kāi)關(guān)是將任何源細(xì)胞類(lèi)型直接區(qū)分為任何目標(biāo)細(xì)胞類(lèi)型以及保持細(xì)胞身份所需的。這避免了對(duì)任何中間步驟的需要，并減少了產(chǎn)生用于治療用途的細(xì)胞類(lèi)型所需的時(shí)間。

轉(zhuǎn)化 體外細(xì)胞療法

在 CAR 發(fā)明之前，細(xì)胞療法主要限于同種異體血液輸血和移植。結(jié)合成熟的 T 淋巴細(xì)胞體外培養(yǎng)和擴(kuò)增方案，CAR 能夠利用 T 細(xì)胞的抗原定向細(xì)胞毒性，擴(kuò)大細(xì)胞治療的范圍。

第一代離體細(xì)胞療法，例如自體抗 CD19 CAR T 細(xì)胞，證明了增強(qiáng)免疫和其他患者來(lái)源細(xì)胞類(lèi)型的治療質(zhì)量的臨床價(jià)值和治療潛力。優(yōu)化這些一流的方法的重點(diǎn)是通過(guò)大量修改來(lái)提高其安全性和有效性，包括靶向腫瘤相關(guān)抗原、結(jié)合控制開(kāi)關(guān)以及采用基因編輯來(lái)預(yù)防移植物抗宿主病和/或其他毒性風(fēng)險(xiǎn)成分。

這些調(diào)整提高了療效并限制了不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)解決上述與自體方法的臨時(shí)制造和商業(yè)可行性相關(guān)的障礙幾乎沒(méi)有作用。因此，發(fā)展趨勢(shì)已轉(zhuǎn)向同種異體方法，尋求用一致且可擴(kuò)展的替代品(如 iPSC)替代自體細(xì)胞來(lái)源。

同種異體“現(xiàn)成”細(xì)胞療法的好處是顯而易見(jiàn)的：批量生產(chǎn)細(xì)胞來(lái)自無(wú)關(guān)供體或通用細(xì)胞來(lái)源，可用于治療許多患者。然而，這在獲取治療細(xì)胞類(lèi)型方面帶來(lái)了一系列類(lèi)似的挑戰(zhàn)：生產(chǎn)具有功能成熟度的優(yōu)質(zhì)細(xì)胞，以及開(kāi)發(fā)穩(wěn)健且符合當(dāng)前良好生產(chǎn)規(guī)范 (cGMP) 的生產(chǎn)工藝。

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