從CART細(xì)胞療法到改良的NK細(xì)胞療法

2021年6 月 23 日——嵌合抗原受體 (CAR) T 細(xì)胞療法已迅速成為治療多種癌癥的有希望的候選藥物。然而，其他免疫細(xì)胞類型，如自然殺傷 (NK) 細(xì)胞，可能對(duì)某些癌癥有效，如實(shí)體瘤，傳統(tǒng)上對(duì) CAR T 療法具有挑戰(zhàn)性。這個(gè)概念背后的科學(xué)值得研究。

傳統(tǒng)的 CAR T 細(xì)胞療法包括從患者身上采集 T 細(xì)胞并對(duì)它們進(jìn)行基因改造以對(duì)特定的癌細(xì)胞抗原做出反應(yīng)。然后將細(xì)胞擴(kuò)大到大量，然后再注入患者體內(nèi)。當(dāng)這些經(jīng)過修飾的 T 細(xì)胞遇到它們的靶癌細(xì)胞抗原時(shí)，它們會(huì)被激活，這一過程會(huì)引導(dǎo)它們?cè)鲋巢a(chǎn)生細(xì)胞毒性，從而觸發(fā)針對(duì)任何表達(dá)靶抗原的癌細(xì)胞的協(xié)同免疫反應(yīng)。

CAR T 細(xì)胞經(jīng)過修飾以表達(dá)癌細(xì)胞特異性 CAR，將特異性抗原結(jié)合和 T 細(xì)胞活化的功能結(jié)合到單個(gè)受體分子中。CAR 旨在模擬 T 細(xì)胞上天然存在的 T 細(xì)胞受體 (TCR)。TCR 負(fù)責(zé)識(shí)別其他細(xì)胞表面上展示的外來抗原，這是 T 細(xì)胞活化過程的第一步。

TCR 由兩條多肽鏈組成，每條鏈都具有恒定 (C) 和可變 (V) 域，每個(gè) TCR 的可變域被鎖定以識(shí)別獨(dú)特的肽序列。為了被 TCR 識(shí)別，肽必須由位于其他細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合體 (MHC) 分子加工和展示。當(dāng) TCR 識(shí)別其匹配的 MHC 結(jié)合肽時(shí)，它會(huì)與更大的 TCR 復(fù)合物中的其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相互作用以啟動(dòng) T 細(xì)胞活化。CAR 將這種大型蛋白質(zhì)復(fù)合物的許多功能組合成一個(gè)多肽，通常由以下四個(gè)結(jié)構(gòu)域組成：

抗原結(jié)合域負(fù)責(zé)識(shí)別目標(biāo)抗原，通常源自抗體結(jié)合位點(diǎn)。

鉸鏈結(jié)構(gòu)域是一個(gè)短間隔序列，旨在為受體提供機(jī)械靈活性。

跨膜結(jié)構(gòu)域是跨越細(xì)胞膜的疏水區(qū)域，通常來源于 CD28 跨膜結(jié)構(gòu)域。

細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域是負(fù)責(zé) T 細(xì)胞活化的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)結(jié)構(gòu)域。(早期僅來自 TCR 復(fù)合體的 CD3-zeta 細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，而后代包括其他共刺激結(jié)構(gòu)域，如 CD28 或 4-1BB。)

由此產(chǎn)生的合成分子的行為非常類似于 TCR 復(fù)合物，識(shí)別外來抗原并啟動(dòng) T 細(xì)胞活化過程。

CAR 的抗原結(jié)合域通常是源自抗體的單鏈可變片段 (scFv)。人抗體由四條通過二硫鍵連接的多肽鏈和兩條相同的輕鏈和兩條相同的重鏈組成。與 TCR 一樣，抗體由可變域和恒定域組成。輕鏈由一個(gè)可變域和一個(gè)恒定域(VL 和 CL)組成，而重鏈由一個(gè)可變域和三到四個(gè)恒定域(VH、CH1、CH2、CH3)組成?？乖Y(jié)合位點(diǎn)位于可變域(VL 和 VH)內(nèi)，典型的 scFv 將 VL 和 VH 域組合成具有短接頭的單個(gè)多肽。因?yàn)榭乖Y(jié)合位點(diǎn)來源于抗體而不是TCR，抗原不需要被MHC呈遞即可被識(shí)別。

T 細(xì)胞也可以通過一種稱為同種異體 CAR T 細(xì)胞療法的方法從健康供體(而不是患者)中收集。同種異體治療的一個(gè)常見副作用是移植物抗宿主病，其中移植的 T 細(xì)胞上的 TCR 將宿主呈遞的抗原識(shí)別為外來抗原并進(jìn)行攻擊。當(dāng)細(xì)胞被修飾以表達(dá) CAR 時(shí)，可以通過去除 TCR 基因來縮短這個(gè)過程。

最近，類似的技術(shù)已被用于修飾 NK 細(xì)胞以表達(dá) CAR。NK 細(xì)胞在先天免疫反應(yīng)中發(fā)揮核心作用，正如 T 細(xì)胞在適應(yīng)性免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用一樣。與基于 T 細(xì)胞的療法相比，基于 NK 的療法有幾個(gè)潛在的優(yōu)勢(shì)，包括提高對(duì)實(shí)體瘤的活性、降低細(xì)胞因子風(fēng)暴的風(fēng)險(xiǎn)和較低的神經(jīng)毒性。

合作開發(fā) DAR-NK 細(xì)胞

總部位于圣地亞哥的 Sorrento Therapeutics 最近與卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院 (KI) 醫(yī)學(xué)系的 NextGenNK 能力中心相關(guān)研究小組達(dá)成協(xié)議，使用源自誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的 NK 細(xì)胞開發(fā)基于細(xì)胞的新型療法。

在 Sorrento 的二聚抗原受體 (DAR) 設(shè)計(jì)中，TCR 鏈基因之一被敲除并替換為包含 VH 和 CH1 結(jié)構(gòu)域的基因。VL 和 CL 結(jié)構(gòu)域表達(dá)為單獨(dú)的多肽，其與 VH 和 CH1 結(jié)構(gòu)域二聚化以形成抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域，就像它們?cè)谡？贵w中一樣。

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