超聲釋放藥物改變大鼠靶向腦區(qū)的活性

斯坦福大學醫(yī)學院的科學家開發(fā)了一種非侵入性方法，可以將藥物輸送到大腦中幾毫米的所需位置。

這種方法在老鼠身上進行了測試，使用聚焦超聲波來搖動注射到血流中納米粒子“籠子”中的藥物分子。在一項原理驗證研究中，研究人員表明，通過用聚焦超聲波瞄準大鼠大腦的一小塊區(qū)域，可以從這些籠子中釋放出有效量的速效藥物。藥物立即開始起作用，減少目標區(qū)域的神經活動——但前提是超聲設備處于活動狀態(tài)，且超聲強度超過一定閾值。通過改變光束的強度和持續(xù)時間，研究人員可以微調神經抑制。雖然這項研究中使用的藥物是手術中常用的麻醉劑異丙酚，但原則上，同樣的方法可以用于許多藥理作用和精神病學應用差異很大的藥物，甚至用于一些用于抗癌的化療藥物。

神經放射學助理教授Raag Airan博士說，通過增加超聲波的強度和監(jiān)測整個大腦的代謝活動，研究人員還可以觀察藥物對遠端下游大腦區(qū)域從目標區(qū)域接收的影響。通過這種方式，研究人員可以非侵入性地繪制生物大腦中不同回路之間的連接。

一篇描述這項研究結果的論文將于11月7日在線發(fā)表在《神經元》雜志上。艾倫是一位資深作家。作者主要由醫(yī)學博士項目的學生杰弗里王(Jeffrey Wang)和博士后學者Muna Aryal博士撰寫。斯坦福大學生物工程、精神病學和行為科學教授、醫(yī)學博士卡爾戴瑟洛斯(Karl Deisseroth)也提出了一種類似的技術，稱為光遺傳學。十年前，艾蘭完成了他的博士學位，利用侵入性基因轉移使特定類型的神經細胞容易受到攻擊。艾蘭的方法使用非侵入性藥理學方法來實現對神經活動的類似控制?！斑@項重要的工作表明，超聲波藥物疏通似乎具有通過靶向藥物應用來調節(jié)大腦活動所需的準確性，”Deisseroth說，他沒有參與這項研究。“這項強大的新技術可以用來檢測從嚙齒動物研究中獲得的光遺傳學思想，在大型動物中——也許很快就會在臨床試驗中?！?

我們很樂觀

艾倫表示，新技術不僅可以加速神經科學研究的進展，還可以快速進入臨床實踐。他說：“雖然這項研究是在老鼠身上進行的，但我們的納米粒子復合材料的每一個成分都已經獲得了美國美國食品藥品監(jiān)督管理局的批準，至少用于人體研究，聚焦超聲通常用于斯坦福大學的臨床程序。“因此，我們看好這一方案的轉化潛力?！痹诔Ｒ?guī)用于身體組織成像的低強度下是無害的，高強度聚焦超聲被批準用于消融或故意破壞一些組織，包括被稱為丘腦的中央腦結構部分，以治療被稱為特發(fā)性震顫的疾病。

艾倫說，對于這項新研究，“我們拒絕了超聲波設備上的刻度盤”。這些實驗中使用的超聲強度約為臨床消融中使用的超聲強度的1/10至1/100。在這些實驗中，超聲波是通過一系列短暫的間歇脈沖傳輸的，這些脈沖之間用休息時間隔開，這樣目標腦組織就有足夠的時間在脈沖之間冷卻。多次暴露于實驗方案的大鼠沒有顯示出組織損傷的證據。艾蘭多年來一直在完善的納米粒子是生物相容的、可生物降解的、充滿液體的球體，平均直徑為400納米(約1500萬分之一英寸)。它們的表面由共聚物基質組成，選定的藥物嵌入其中。大約300萬個藥物分子通常分布在其中一個納米顆粒的表面。每個納米粒子包圍著一種叫做全氟化碳的物質的液滴。在正確頻率的超聲波沖擊下，這些液芯開始晃動膨脹，直至包覆表面的共聚物基質破裂，使捕獲的藥物分子游離。像所有精神活性藥物一樣，異丙酚可以很容易地通過其他強大的血腦屏障傳播。然而，超越這個障礙，藥物很快被腦組織吸收，所以它從毛細血管釋放的距離永遠不會超過半毫米。

艾蘭和他的同事將這些粒子通過靜脈注射到實驗大鼠體內，以探索聚焦超聲用于靶向給藥的潛力。

首先，他們測量了視覺皮層中神經細胞的活動，視覺皮層是大腦的后部區(qū)域，由視覺刺激激活，對瞄準大鼠眼睛的閃光做出反應。將超聲波束聚焦在大腦區(qū)域，他們觀察了波束在傳輸過程中的電活動，然后在設備關閉后約10秒內恢復。當你在視覺皮層釋放麻醉劑時，你所期望的視覺皮層電活動的下降隨著超聲波強度的增加而變得更加明顯，并且當給大鼠注射藥物時，這種下降根本不會發(fā)生。-自由納米粒子。相反，當在那里應用超聲波時，運動皮層(不涉及視覺的大腦區(qū)域)對瞄準大鼠眼睛的閃光的反應不會減少。然而，指向外側膝狀體的超聲波確實會降低視覺皮層的電活動，外側膝狀體是將視覺信息傳遞給視覺皮層的大腦區(qū)域。這表明，在一個大腦結構中釋放異丙酚會在另一個接收該結構輸入的偏遠區(qū)域產生二次效應。

全腦代謝反應

接下來，Airan的團隊使用正電子發(fā)射斷層掃描(PET)來監(jiān)測整個大腦對聚焦超聲的代謝反應，以測量整個大腦對葡萄糖放射性類似物的攝取，葡萄糖是大腦的主要能量來源。當注入的納米顆粒為空白時，在超聲暴露區(qū)域沒有影響。然而，當使用載有丙泊酚的納米顆粒時，代謝降低，這意味著這些超聲暴露區(qū)域的神經活性降低。這種抑制隨著超聲波強度的增加而增加。

聲水平也會觸發(fā)已知接收來自超聲暴露區(qū)域的輸入的遠處大腦區(qū)域中的選擇性減少的活動。

“我們希望利用這項技術無創(chuàng)地預測切除或滅活神經外科手術中特定少量腦組織的結果，”艾蘭說。“滅活或去除那一小塊組織會達到預期效果 - 例如，停止癲癇發(fā)作活動嗎?它會引起任何意想不到的副作用嗎?”其他研究合著者是博士后學者錢忠，博士和醫(yī)學院學生Daivik Vyas。這項工作由美國國立衛(wèi)生研究院(授予RF1MH114252和U54CA199075)，斯坦福癌癥納米技術卓越中心，美國神經放射學會基金會，華萊士H.庫爾特基金會，達納基金會和吳仔神經科學研究所資助。 。斯坦福大學的技術許可辦公室已經提交了與新技術相關的知識產權專利申請。斯坦福大學放射學系也支持這項工作。