慕尼黑路德維希馬克西米利安大學 (LMU) 的免疫學家發(fā)現(xiàn)了 Roquin-1 中的突變?nèi)绾斡|發(fā)自身免疫，但也可以提高身體對抗癌細胞的能力。
對于紅斑狼瘡等自身免疫性疾病，機體的不同部位會發(fā)生嚴重的炎癥。該免疫系統(tǒng)錯誤地識別人體本身的結(jié)構(gòu)為外來和他們的攻擊。此類疾病有多種誘因，只有少數(shù)已知的單個基因突變會導(dǎo)致自身免疫。其中包括編碼 Roquin-1 的基因。所謂的 sanroque 突變會在小鼠中誘發(fā)狼瘡樣綜合征。
“這些突變教會我們我們的身體如何保護自己免受免疫系統(tǒng)的自身攻擊性反應(yīng)，”LMU 免疫學研究所和 Helmholtz Zentrum München 分子免疫調(diào)節(jié)研究組的研究員 Vigo Heissmeyer 教授解釋說。通過功能研究和小鼠模型，他和他的團隊現(xiàn)在已經(jīng)展示了單個氨基酸的交換——例如 Roquin-1 中的 sanroque 突變——如何導(dǎo)致更強的自身免疫。“我們認為我們已經(jīng)找到了一種控制自身免疫的目標結(jié)構(gòu)，它甚至可能適用于增強抗腫瘤反應(yīng)，”Heissmeyer 說，概述了他的團隊實驗的主要結(jié)果。
Roquin 控制免疫過程
他與 Helmholtz Zentrum München 和 LMU 的同事一起，先前闡明了 Roquin-1 的分子功能。該蛋白質(zhì)通過調(diào)節(jié)基因表達來控制 T 細胞的激活和分化，從而在適應(yīng)性免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。有趣的是，有人提出 Regnase-1 蛋白以同樣的方式工作。“我們之前不明白的是，為什么 Roquin-1 sanroque 突變中的氨基酸交換會導(dǎo)致與編碼 Regnase-1 的基因丟失非常相似的自身免疫形式，”Heissmeyer 說。
該研究小組現(xiàn)在已經(jīng)能夠證明 Roquin-1 直接與 Regnase-1 蛋白結(jié)合，從而有效地控制某些基因的表達。令人驚訝的是，發(fā)現(xiàn)參與這種結(jié)合的氨基酸在空間上與在 sanroque 突變體中改變的氨基酸非常接近。這表明它們代表了一個擴展的結(jié)合位點。在小鼠中編碼 Roquin-1 的基因中，研究人員成功地使用 CRISPR-Cas 技術(shù)將參與與 Regnase-1 結(jié)合的單個氨基酸替換為其他特定氨基酸.在蛋白質(zhì)生物合成過程中，這產(chǎn)生了與 Regnase-1 相互作用弱得多的 Roquin-1 蛋白質(zhì)。這些新的突變導(dǎo)致了嚙齒動物的自身免疫。“我們的數(shù)據(jù)表明，Roquin-1 與 Regnase-1 的物理相互作用對于控制免疫細胞的活性至關(guān)重要，”LMU 科學家總結(jié)道。
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