免疫系統(tǒng)被編程為消除身體的生物反派——如病毒和危險的細菌——但其準確性無法保證。在數(shù)千萬患有自身免疫性疾病的美國人中，該系統(tǒng)將正常細胞誤認為惡意入侵者，促使身體進行自我毀滅行為。這種多樣的疾病，包括型糖尿病、狼瘡和多發(fā)性硬化，可能非常難以治療。
在一份關于自然交流的新報告中，實驗室的研究人員托馬斯圖斯卡將自己描述為一種小分子，可以抑制參與誤導性免疫反應的主要酶的發(fā)育。這項研究可以為患有某些自身免疫性疾病的人帶來新的治療方法，更廣泛地說，揭示自身免疫性疾病的原因。
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在包括人類在內的真核生物中，DNA通常存在于細胞核或其他孤立的細胞器中，如線粒體。因此，如果在這些區(qū)域之外——在細胞的細胞質中——發(fā)現(xiàn)了DNA，假設遺傳物質是由入侵的細菌或病毒泄露的，那么免疫系統(tǒng)將處于高度戒備狀態(tài)。
2013年，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種叫做環(huán)狀GMP-AMP合酶(cGAS)的酶，這種酶可以檢測并結合到胞質DNA上，從而引發(fā)連鎖反應——一系列細胞信號事件導致免疫激活，通常是為了破壞DNA從而脫落病原體。
然而，胞質DNA并不總是感染的標志。有時它是由人體自身細胞產生的——cGAS并不區(qū)分傳染性和無害的DNA。這種酶會與完全無害的遺傳物質結合，即使沒有入侵者，也能促進免疫反應。
“沒有特異性。因此，除了感知外來微生物DNA，cGAS還會感知宿主產生的異常胞質DNA，”博士后助理Lodoe Lama說。"缺乏自身特異性和非自身特異性可能導致自身免疫反應."
自從發(fā)現(xiàn)降鈣素基因相關肽以來，圖施實驗室的研究人員一直在尋求了解其潛在的臨床相關性。如果自身免疫性疾病是錯誤激活免疫系統(tǒng)的結果，那么他們可能會認為cGAS抑制劑可以用來治療這些疾病。
到目前為止，還沒有強而特異的小分子化合物來阻斷人細胞中的cGAS，盡管研究人員之前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種可以在小鼠細胞中發(fā)揮作用的化合物。為了填補這一空白，圖施勒的團隊與洛克菲勒高通量和光譜資源中心合作，掃描了一個包含近30萬個小分子的文庫，尋找可能以人類CGA為目標的小分子。
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通過篩選，研究人員發(fā)現(xiàn)了兩種對降鈣素基因相關肽具有一定活性的分子——但這一結果只是開發(fā)一種可用于臨床環(huán)境的抑制劑的長期過程的開始。
“圖書館大院的襲擊是一個很好的起點，但它們不夠強大，”拉馬說?！耙虼?，我們將它們用作分子支架，并對其進行改進，以增加功效和降低毒性的方式改變其結構?！?
研究人員與TRI-Institutional Therapeutics Discovery Institute合作，修改了一個原始支架，并創(chuàng)造了三種能夠阻斷人類細胞中cGAS活性的化合物——使它們成為第一批具有這種能力的分子。紀念斯隆-凱特琳癌癥中心研究人員的進一步分析表明，這些化合物通過楔入酶口袋來抑制cGAS，這是激活cGAS的關鍵。
這些化合物現(xiàn)在正被進一步優(yōu)化用于患者的潛在用途，最初的重點是治療罕見的遺傳性疾病愛卡地-古蒂埃綜合征。患有這種疾病的人會積累異常的細胞質脫氧核糖核酸，這會激活降鈣素基因相關肽，導致嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)問題。因此，阻斷這種酶的藥物對這種疾病的患者有很大的治療價值，目前幾乎沒有治療選擇。
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