研究人員確定了導致運動神經(jīng)元疾病 ALS 神經(jīng)破壞的生物學機制

特拉維夫大學薩克勒醫(yī)學院和 Sagol 神經(jīng)科學學院的一個研究小組首次發(fā)現(xiàn)了導致神經(jīng)退行性疾病 ALS 神經(jīng)破壞的生物學機制。由 Eran Perlson 教授和博士生 Topaz Altman 和 Ariel Ionescu 領導的開創(chuàng)性研究表明，這種致命疾病的進程可以在早期階段延遲甚至逆轉。它是與 Sheba 醫(yī)療中心神經(jīng)肌肉疾病診所主任 Amir Dori 博士合作進行的。研究結果發(fā)表在著名的《自然通訊》雜志上。

ALS 是最常見的運動神經(jīng)元疾病，會導致癱瘓和肌肉萎縮。每 400 人中就有 1 人會患上這種疾病，但目前還沒有有效的治愈方法。ALS患者逐漸失去控制隨意肌肉運動的能力，導致完全癱瘓并最終失去獨立呼吸的能力。ALS患者的平均預期壽命目前只有三年左右。

“至今仍不清楚是什么導致了這種疾病”，Perlson 教授解釋說。“只有大約 10% 的患者具有已知基因突變的家族背景，但其余 90% 是個謎。這種疾病引起的癱瘓是由于運動神經(jīng)元受損導致神經(jīng)末梢退化和肌肉神經(jīng)支配的喪失。這因此導致脊髓中的神經(jīng)退化和運動神經(jīng)元的死亡，但是直到現(xiàn)在我們還無法理解導致這種惡性級聯(lián)背后初始損傷的基本生物學機制”。

為了解開這個謎團，特拉維夫大學的研究人員將注意力集中在一種叫做 TDP-43 的蛋白質上，這種蛋白質在早期的研究中已經(jīng)被證明在大約 95% 的 ALS 患者的大腦中以不尋常的數(shù)量和定位積累。Perlson 教授和他的團隊揭示了蛋白質的積累與運動神經(jīng)元末梢和肌肉之間的突觸退化之間的一種新的生物學聯(lián)系，稱為神經(jīng)肌肉接頭，將神經(jīng)命令轉化為身體運動。在從 ALS 患者身上采集的肌肉活檢組織中，研究人員發(fā)現(xiàn)，在疾病的早期階段和患者出現(xiàn)任何嚴重癥狀之前，有毒蛋白質也在這些神經(jīng)肌肉接頭的高度附近積聚。在研究人員進行的一系列實驗中，在 ALS 患者的細胞和轉基因模型動物的細胞中，他們發(fā)現(xiàn) TDP-43 蛋白在神經(jīng)肌肉接頭中的積累抑制了局部合成對線粒體活動至關重要的蛋白質的能力，從而提供了基本細胞過程的力量.神經(jīng)末梢線粒體功能障礙導致神經(jīng)肌肉接頭中斷并最終導致運動神經(jīng)元死亡。“首先了解運動神經(jīng)元的空間復雜性很重要”，Perlson 教授說。神經(jīng)末梢線粒體功能障礙導致神經(jīng)肌肉接頭中斷并最終導致運動神經(jīng)元死亡。“首先了解運動神經(jīng)元的空間復雜性很重要”，Perlson 教授說。神經(jīng)末梢線粒體功能障礙導致神經(jīng)肌肉接頭中斷并最終導致運動神經(jīng)元死亡。“首先了解運動神經(jīng)元的空間復雜性很重要”，Perlson 教授說。

我們發(fā)現(xiàn)在 ALS 中，這種蛋白質離開細胞核并在整個細胞中積累，特別是在神經(jīng)肌肉接頭處。由于運動神經(jīng)元的功能取決于位于“延長線”遠端的這些神經(jīng)肌肉接頭，我們意??識到這一發(fā)現(xiàn)可能至關重要。我們發(fā)現(xiàn) TDP-43 蛋白在神經(jīng)肌肉接頭中形成的積累會捕獲 RNA 分子并阻止線粒體功能必需蛋白質的合成。線粒體是細胞中的細胞器，是許多細胞過程(包括神經(jīng)傳遞)的主要能量提供者。TDP-43 蛋白在神經(jīng)肌肉接頭中的凝聚導致嚴重的能量消耗，阻止線粒體修復，

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