杜克大學(xué)的生物醫(yī)學(xué)工程師發(fā)現(xiàn)了成人肌肉免疫系統(tǒng)中自我修復(fù)肌肉組織的關(guān)鍵組成部分。預(yù)期在小鼠中的發(fā)現(xiàn)將在未來(lái)的細(xì)胞治療應(yīng)用中，在研究退行性肌肉疾病和提高工程組織移植物的存活率方面發(fā)揮重要作用。
研究結(jié)果于10月1日在線發(fā)表在《自然生物醫(yī)學(xué)工程》雜志上。
2014年，杜克大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程教授Nenad Bursac領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)首次引入了世界上第一個(gè)自我修復(fù)和實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的骨骼肌。它能有效收縮，迅速整合到小鼠體內(nèi)，并在實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物身上顯示出自我修復(fù)的能力。
這個(gè)里程碑是從兩天大的老鼠身上提取肌肉樣本，取出細(xì)胞，然后將它們“種植”到一個(gè)完美定制的實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中，以幫助它們生長(zhǎng)。除了三維支架和大量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，這種環(huán)境還支持肌肉干細(xì)胞(稱為衛(wèi)星細(xì)胞)的生態(tài)位形成，這些細(xì)胞在受傷時(shí)被激活，并有助于再生過(guò)程。
然而，對(duì)于人類(lèi)細(xì)胞的潛在應(yīng)用，肌肉樣本主要來(lái)自成人供體，而不是新生兒。許多退行性肌肉疾病直到成年后才會(huì)出現(xiàn)，而在實(shí)驗(yàn)室中生長(zhǎng)肌肉以測(cè)試這些患者的藥物反應(yīng)將受益于使用患者自身的成體細(xì)胞。
只有一個(gè)問(wèn)題——實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)的成人肌肉組織沒(méi)有新生組織那樣的再生潛力。
“我花了一年時(shí)間探索從成年大鼠樣本中設(shè)計(jì)肌肉組織的方法，這種組織在受傷后可以自我修復(fù)，”前杜克大學(xué)布爾薩克實(shí)驗(yàn)室博士生馬克伊哈斯(Mark Iuhas)說(shuō)，他領(lǐng)導(dǎo)了最初的研究和新的研究。
Juhas說(shuō)：“添加各種已知有助于肌肉修復(fù)的藥物和生長(zhǎng)因子效果甚微，所以我開(kāi)始考慮添加一組能夠?qū)p傷做出反應(yīng)并刺激肌肉再生的支持細(xì)胞。“這就是我想出來(lái)的巨噬細(xì)胞，也就是肌肉在我們體內(nèi)自我修復(fù)所需要的免疫細(xì)胞。”
巨噬細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)中的一種白細(xì)胞。從希臘直譯為“大食者”，巨噬細(xì)胞吞噬和消化細(xì)胞碎片、病原體和任何他們認(rèn)為不應(yīng)該懸掛的東西，同時(shí)分泌支持組織存活和修復(fù)的因子。
肌肉受傷后，一種巨噬細(xì)胞出現(xiàn)在現(xiàn)場(chǎng)，清除殘留物，增加炎癥，刺激免疫系統(tǒng)的其他部分。他們招募的細(xì)胞之一是第二種巨噬細(xì)胞，稱為M2，它可以減少炎癥并促進(jìn)組織修復(fù)。盡管這些抗炎巨噬細(xì)胞以前已經(jīng)用于肌肉治療，但它們從未整合到體外生長(zhǎng)復(fù)雜肌肉組織的平臺(tái)中。
Juhas花了幾個(gè)月的時(shí)間研究如何將巨噬細(xì)胞整合到系統(tǒng)中。但是一旦他這么做了，結(jié)果就大不一樣了。這種新的肌肉組織不僅在實(shí)驗(yàn)室中表現(xiàn)更好，而且在移植到活體小鼠體內(nèi)時(shí)也表現(xiàn)更好。
“當(dāng)我們用毒素破壞成人衍生的工程肌肉時(shí)，我們看不到功能恢復(fù)，肌肉纖維也無(wú)法恢復(fù)，”杜克再生下一個(gè)項(xiàng)目的聯(lián)合主任布爾薩克說(shuō)?！暗谖覀兘o肌肉添加巨噬細(xì)胞后，我們有了一個(gè)驚人的時(shí)刻。肌肉在15天內(nèi)恢復(fù)，幾乎和受傷前一樣收縮。這真是太神奇了?！?
似乎成功主要來(lái)自巨噬細(xì)胞，其功能是保護(hù)受損肌肉細(xì)胞免受凋亡程序性細(xì)胞死亡。雖然新生肌肉細(xì)胞天生抗拒扔毛巾的沖動(dòng)，但成年肌肉細(xì)胞需要巨噬細(xì)胞幫助其完成最初的損傷而不致細(xì)胞死亡。然后，這些存活下來(lái)的肌肉纖維為肌肉干細(xì)胞提供了一個(gè)“支架”，使其鎖定以執(zhí)行再生功能。
Bursac認(rèn)為，這一發(fā)現(xiàn)可能為潛在的再生療法帶來(lái)新的研究方向。根據(jù)一個(gè)流行的理論，胎兒和新生兒組織在愈合方面比成人組織好得多，至少部分是因?yàn)轭?lèi)似于M2巨噬細(xì)胞的組織最初被提供給宿主巨噬細(xì)胞。隨著個(gè)體年齡的增長(zhǎng)，這種原始的巨噬細(xì)胞供應(yīng)被來(lái)自骨髓和血液的再生較少而炎癥較多的巨噬細(xì)胞所取代。
Bursac說(shuō)：“我們相信，我們的工程肌肉系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞可能更像人類(lèi)體內(nèi)自然存在的肌肉巨噬細(xì)胞?！拔覀兡壳罢谂Σ槊髑闆r是否真的如此。人們可以想象在像我們這樣的系統(tǒng)中‘訓(xùn)練’巨噬細(xì)胞成為更好的治療師，或者通過(guò)基因改造來(lái)增強(qiáng)它們，然后將它們植入患者受損的部位?！?
當(dāng)然，這項(xiàng)工作還在未來(lái)幾年。雖然這項(xiàng)研究也表明，人體巨噬細(xì)胞支持實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的大鼠肌肉愈合，而且Bursac團(tuán)隊(duì)的獨(dú)立工作培養(yǎng)了含有巨噬細(xì)胞的復(fù)雜人體肌肉，但目前還沒(méi)有很好的實(shí)驗(yàn)室或動(dòng)物系統(tǒng)來(lái)測(cè)試再生能力。這種方法可能用于人類(lèi)。
“下一步是建立一個(gè)平臺(tái)，在工程人體組織中測(cè)試這些結(jié)果，”布爾薩克說(shuō)?！把刂瑯拥穆肪€，我們希望更好地了解工程肌肉中巨噬細(xì)胞對(duì)其植入后血管化和神經(jīng)支配的潛在影響。我們希望我們用免疫系統(tǒng)細(xì)胞補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)肌肉的方法將被證明是未來(lái)再生治療中增加其他實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)組織存活和功能的通用策略?！?
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