2022年1月13日整理發(fā)布：2022年NCCN指南的主要更新

2022年1月13日整理發(fā)布：2021年10月6日，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)公布了《2022 NCCN妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤臨床實(shí)踐指南(第1版)》。與2021年3月31日公布的2021年(第2版)指南相比，流程圖略有改變?，F(xiàn)對(duì)新版指南進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹及討論。

1 2022年NCCN指南(第1版)主要更新

1.1 葡萄胎部分更新 (1)監(jiān)測(cè)：第3條標(biāo)注修改為“全身激素避孕(首選口服避孕藥)”。(2)新增腳注“b”：如果人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，hCG)升高而影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)疾病證據(jù)，考慮可能存在黃體生成素(luteinizing hormone，LH)交叉反應(yīng)、垂體分泌的hCG或幻影hCG(指由于人體內(nèi)存在能與動(dòng)物抗體結(jié)合的嗜異性抗體，從而造成的假性低水平升高的hCG)。此時(shí)需要與實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)人員溝通，采用連續(xù)稀釋法或比較血清和尿液hCG，以鑒別幻影hCG。(3)腳注“g”：修改為“口服避孕藥優(yōu)于宮內(nèi)節(jié)育器(intrauterine devices，IUDs)，因?yàn)榭诜茉兴幙梢砸种苾?nèi)源性 LH和卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)，而這2種激素可能干擾低水平hCG的檢測(cè)。

1.2 葡萄胎后妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(GTN)部分更新 (1)診斷：首句修改為“滿足以下標(biāo)準(zhǔn)的1項(xiàng)或多項(xiàng)診斷為持續(xù)性葡萄胎后GTN”，刪除“hCG水平在葡萄胎清宮后6個(gè)月仍未轉(zhuǎn)陰”這項(xiàng)，最后一項(xiàng)修改為“組織病理學(xué)診斷為絨癌、胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(placental site trophoblastic tumor，PSTT)/上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(epithelioid trophoblastic tumor，ETT)和(或)……”。(2)分期：第3項(xiàng)“胸部X線檢查”修改為“影像學(xué)檢查(胸部X線檢查或胸部/腹部/盆腔CT)”。(3)腳注“i”變?yōu)?ldquo;j”：內(nèi)容修改為“如果胸片提示轉(zhuǎn)移，則提示需要進(jìn)行胸部/腹部/盆腔CT和腦部MRI”。

1.3 妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤部分更新 (1)診斷：腳注“d”修改為“如果hCG升高，而高糖基化hCG正常，則可能提示靜止期GTN，不需要進(jìn)一步治療”。(2)低危型GTN的定義及處理：①正常hCG水平的標(biāo)注修改為“hCG正常后繼續(xù)鞏固化療2～3療程(首選3個(gè)療程)”;②腳注“j”修改為“如果子宮局部有病灶，可考慮行全子宮+雙側(cè)輸卵管切除或再次行刮宮術(shù)，對(duì)于無生育要求者，首選子宮切除術(shù)”;③新增腳注“l”見參考文獻(xiàn)(Lybol C，et al.Gynecol Oncol ，2012，125：576-579)。(3)持續(xù)性GTN的治療：①低危型GTN初始治療反應(yīng)好，之后hCG水平呈平臺(tái)或再次升高(hCG<1000U/L);hCG水平正常后鞏固2~3個(gè)療程(首選3個(gè)療程);②低危型GTN初始治療反應(yīng)好，之后hCG迅速升高(hCG≥1000 U/L);hCG水平正常后鞏固2～3個(gè)療程(首選2個(gè)療程);額外的治療：應(yīng)用以鉑類為基礎(chǔ)的方案化療。(4)高危型GTN：對(duì)初始治療反應(yīng)不好者，其他方案修改為“對(duì)EP/EMA不耐受患者，可選用含博來霉素、異環(huán)磷酰胺或紫杉醇等以鉑類為基礎(chǔ)的方案”。(5)中間型滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(PSTT/ETT)：以鉑類為基礎(chǔ)方案化療。其他方案中“TP/TE方案”更改為首選方案，刪除了某些情況下有用的方案中“以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)方案、吉西他濱±卡鉑方案”。

1.4 病理原則 (1)手術(shù)方式：去除了盆腔廓清術(shù)。(2)鑒別診斷GTN的免疫組化標(biāo)志物表格中：增加了新的描述“對(duì)于良性和惡性滋養(yǎng)細(xì)胞增生，GATA-3都是一個(gè)敏感的指標(biāo)。因此，可能可以用來鑒別GTN和非GTN腫瘤。”

1.5 其他方案 方案的更改后劑量及用法在下文中進(jìn)行了詳述。

2 指南的主要內(nèi)容

2.1 葡萄胎的初始治療 對(duì)于葡萄胎患者，首先需要進(jìn)行全面的病史采集及體格檢查，推薦的輔助檢查包括盆腔超聲、胸部X線檢查(如果胸部X線提示轉(zhuǎn)移，則行胸部/腹部/盆腔CT和腦部MRI檢查，并且在初次清宮后即按照妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤處理)、hCG定量檢測(cè)、全血細(xì)胞分析、肝腎功能、甲狀腺功能、血生化檢查及血型篩查。如果hCG升高而影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)疾病證據(jù)，考慮可能存在LH交叉反應(yīng)、垂體分泌的hCG或幻影hCG。此時(shí)需要與實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)人員溝通，采用連續(xù)稀釋法或比較血清和尿液hCG，以鑒別幻影hCG。如果Rh陰性，需要給予抗D免疫球蛋白。

治療前可根據(jù)患者有無生育需求選擇：(1)負(fù)壓吸宮和刮宮術(shù)，最好在超聲監(jiān)測(cè)下進(jìn)行，以減少子宮穿孔發(fā)生的可能性。(2)全子宮雙側(cè)輸卵管切除術(shù)。

2.1.1 負(fù)壓吸宮和刮宮術(shù) 先吸宮，然后用最大號(hào)刮匙刮宮。吸宮開始后可以使用促子宮收縮藥物。盡管有證據(jù)表明，清宮術(shù)時(shí)行預(yù)防性化療可將葡萄胎后GTN的發(fā)生率降低3%～8%，但目前對(duì)于預(yù)防性化療仍有爭(zhēng)議。有證據(jù)表明，對(duì)于有惡變高危因素的完全性葡萄胎患者，預(yù)防性化療可降低其進(jìn)展為GTN的概率。指南指出，有發(fā)生葡萄胎后妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(post-molar gestational trophoblastic neoplasia，post-molar GTN)高危因素且無法進(jìn)行hCG隨診或hCG隨診結(jié)果不可靠的患者，可考慮在清宮時(shí)給予甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)或放線菌素D(dactinomycin，Act-D)預(yù)防性化療。發(fā)生葡萄胎后GTN的高危因素包括：年齡>40歲、hCG>100 000 U/L、子宮異常增大、黃素化囊腫直徑>6 cm。

2.1.2 全子宮雙側(cè)輸卵管切除術(shù) 對(duì)于無保留生育要求的葡萄胎患者，可以考慮行全子宮雙側(cè)輸卵管切除術(shù)。

對(duì)于獲得的組織需要進(jìn)行組織病理學(xué)檢查和基因分型。一方面有助于證實(shí)良性、非侵蝕性葡萄胎的診斷;另一方面可分流出進(jìn)展為葡萄胎后GTN的低?；颊?即部分性葡萄胎患者)，使其避免接受不必要的預(yù)防性化療。

2.1.3 隨訪 經(jīng)清宮或全子宮切除診斷為完全性或部分性葡萄胎后需進(jìn)行正規(guī)的隨訪。初始治療后1個(gè)月進(jìn)行病史采集和體格檢查;治療后每1～2周行hCG檢測(cè)直到正常，然后繼續(xù)檢測(cè)hCG至連續(xù)3次正常后，每3個(gè)月1次，共6個(gè)月。在監(jiān)測(cè)過程中，如hCG水平處于平臺(tái)或上升，則按持續(xù)性葡萄胎后GTN處理。規(guī)律的隨訪能早期發(fā)現(xiàn)GTN，從而減少多藥聯(lián)合化療的應(yīng)用。葡萄胎患者治療后建議采用全身激素避孕(首選口服避孕藥)，與IUDs相比，其可以抑制內(nèi)源性LH和FSH，而這2種激素可能干擾低水平hCG的檢測(cè)。

2.1.4 葡萄胎后GTN的診斷 具有下述條件之一即可診斷葡萄胎后GTN：(1)hCG水平至少3周連續(xù)4次測(cè)定呈平臺(tái)(±10%)。(2)hCG水平至少2周連續(xù)3次測(cè)定上升(≥10%)。(3)組織病理學(xué)診斷為絨癌、PSTT/ETT。(4)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶。

2.1.5 葡萄胎后GTN的初始治療 治療方法需依據(jù)臨床特征、診斷手段以及病灶部位而定。

依據(jù)hCG水平診斷的葡萄胎后GTN，在治療前需要進(jìn)行病史采集和體格檢查(包括盆腔檢查)，以及盆腔多普勒超聲和胸部X線檢查或胸部/腹部/盆腔CT，確定FIGO分期及預(yù)后評(píng)分。盆腔多普勒超聲用于排除妊娠，測(cè)量子宮大小，確定子宮內(nèi)腫瘤的體積和血供。若胸部X線檢查正常，則不需要進(jìn)行其他影像檢查即可開始治療;若胸部X線檢查提示轉(zhuǎn)移，則需要進(jìn)行胸部/腹部/盆腔CT和腦部MRI檢查。

初始治療方法根據(jù)是否存在子宮外轉(zhuǎn)移而定。若無子宮外轉(zhuǎn)移，可以考慮再次擴(kuò)宮和刮宮或單藥化療(MTX或Act-D)或全子宮雙側(cè)輸卵管切除術(shù)。治療后每2周檢測(cè)1次hCG，直至連續(xù)3次正常后，改為每個(gè)月檢測(cè)1次，連續(xù)監(jiān)測(cè)6個(gè)月。若監(jiān)測(cè)過程中hCG 持續(xù)高水平(平臺(tái)或上升)，則需要根據(jù)患者對(duì)初始治療的反應(yīng)及hCG升高水平選擇化療方案。若存在子宮外轉(zhuǎn)移，則根據(jù)預(yù)后評(píng)分及FIGO分期分為低危型和高危型，再給予相應(yīng)方案化療。

依據(jù)組織病理學(xué)診斷的絨癌、PSTT/ETT和出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性病灶的GTN，直接按照GTN處理。

2.2 GTN的分期和預(yù)后評(píng)分系統(tǒng) 采用國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)分期系統(tǒng)(見表1)和預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(見表2)。

2.3 妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的初始治療 治療前需要進(jìn)行下列檢查：(1)病史采集和全面體格檢查，為避免出血的風(fēng)險(xiǎn)，不要對(duì)下生殖道可見病灶進(jìn)行活檢。(2)全血細(xì)胞分析、肝腎功能、甲狀腺功能和生化檢查。(3)影像學(xué)檢查：胸、腹和盆腔增強(qiáng)CT(如果有增強(qiáng)的禁忌證，可考慮進(jìn)行其他的影像學(xué)檢查如MRI)，以及盆腔超聲或MRI。若有肺轉(zhuǎn)移，則應(yīng)考慮同時(shí)存在腦轉(zhuǎn)移的可能性，故行腦部增強(qiáng)MRI(首選)或增強(qiáng)CT檢查。(4)hCG測(cè)定：若hCG升高但影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)疾病證據(jù)，考慮可能存在LH交叉反應(yīng)或幻影hCG，此時(shí)需要與實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)人員溝通，采用連續(xù)稀釋法或比較血清和尿液hCG，以鑒別幻影hCG。若hCG升高但高糖基化hCG正常，則可能提示為靜止期GTN，不需要進(jìn)一步治療。(5)確定FIGO分期和預(yù)后評(píng)分。(6)組織病理學(xué)評(píng)價(jià)。NCCN工作組推薦將組織病理學(xué)評(píng)價(jià)作為初始評(píng)估的一個(gè)部分，原因在于不同GTN亞型的推薦治療存在很大差異。因此，為了避免對(duì)患者進(jìn)行不必要的治療并使其達(dá)到最佳預(yù)后，必須進(jìn)行精準(zhǔn)診斷。

根據(jù)上述檢查可將GTN大致分為以下3種情況：(1)低危GTN，即預(yù)后評(píng)分<7分者。(2)高危GTN，即預(yù)后評(píng)分≥7分或Ⅳ期者。(3)中間型滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(intermediate trophoblastic tumors，ITTs)，即PSTT和ETT，它們不適合應(yīng)用預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)。

2.3.1 低危GTN的治療 用單藥方案化療，可選擇的藥物包括MTX和Act-D。

2.3.1.1 治療中監(jiān)測(cè) 在開始每療程治療前監(jiān)測(cè)hCG，每2周1次，根據(jù)hCG水平變化指導(dǎo)后續(xù)處理。在治療及監(jiān)測(cè)過程中可能出現(xiàn)以下3種情況：(1)化療后hCG下降至正常，然后繼續(xù)化療2~3個(gè)療程(首選3個(gè)療程)，停止化療。(2)對(duì)初始化療反應(yīng)好，但隨后hCG下降呈平臺(tái)(經(jīng)過3個(gè)療程化療后，hCG水平下降<10%)或下降后再次上升(hCG<1000U/L)，則可更改為初始治療時(shí)沒有使用過的另一種單藥方案。如果之前用MTX可更改為Act-D，之前用Act-D可更改為MTX。若病灶局限于子宮且無生育要求時(shí)，可考慮同時(shí)行全子宮雙側(cè)輸卵管切除術(shù)，即使存在卵巢黃素化囊腫，手術(shù)時(shí)也可以原位保留雙側(cè)卵巢。更改治療方案后，如hCG下降至正常，繼續(xù)化療2～3個(gè)療程(首選3個(gè)療程)，停止化療;如hCG水平呈平臺(tái)(經(jīng)過2個(gè)療程化療后，hCG水平變化<10%)或上升(經(jīng)過1個(gè)療程化療后，hCG水平上升>10%)，則需再次評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)移情況并改為依托泊苷、MTX、Act-D、環(huán)磷酰胺和長(zhǎng)春新堿(EMA/CO)聯(lián)合化療。(3)對(duì)初始化療反應(yīng)好，但隨后hCG水平快速上升(hCG≥1000U/L)或?qū)Τ跏蓟煼磻?yīng)不好(經(jīng)過3個(gè)療程化療后，hCG水平呈平臺(tái)，變化<10%;或者經(jīng)過2個(gè)療程化療后，hCG水平上升>10%)，則需將單藥化療更改為EMA/CO聯(lián)合化療，并再次評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)移情況，可考慮行全子宮雙側(cè)輸卵管切除術(shù)。更改為聯(lián)合化療方案后，如hCG下降至正常，繼續(xù)化療2~3個(gè)療程(首選2個(gè)療程)，停止化療;如hCG水平呈平臺(tái)(經(jīng)過2個(gè)療程化療后，hCG水平變化<10%)或上升(經(jīng)過1個(gè)療程化療后，hCG水平上升>10%)，則需改用鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，并且在可能的情況下，考慮手術(shù)切除耐藥病灶，尤其是子宮切除術(shù)和肺葉切除術(shù)。第(2)和第(3)兩種情況的治療考慮咨詢?nèi)焉镒甜B(yǎng)細(xì)胞疾病管理中心的專家。

2.3.1.2 隨訪及避孕 每個(gè)月監(jiān)測(cè)hCG，持續(xù)12個(gè)月。對(duì)于葡萄胎后GTN和絨癌患者，hCG是一個(gè)可靠的腫瘤標(biāo)志物，因此在hCG正常后的隨訪過程中不推薦行影像學(xué)檢查?；颊咝璨扇”茉写胧?，首選口服避孕藥。

2.3.2 高危GTN的治療 采用EMA/CO方案化療，考慮咨詢?nèi)焉镒甜B(yǎng)細(xì)胞疾病管理中心的專家。有腦轉(zhuǎn)移者，可考慮：(1)增加MTX和甲酰四氫葉酸的劑量。(2)考慮頭顱放療，頭顱立體定向放療±鞘內(nèi)注射MTX或者全腦放療(總量30Gy，分割為15次，每次2.0Gy)。廣泛轉(zhuǎn)移且預(yù)后評(píng)分>12分，有肺出血、腹腔內(nèi)出血、顱內(nèi)出血的高?；颊?，可考慮先給予低劑量依托泊苷和順鉑(EP)方案誘導(dǎo)化療，1～3個(gè)療程后，再予以EMA/CO方案化療。

治療期間，每2周檢測(cè)1次hCG，可能出現(xiàn)以下3種情況：(1)hCG下降至正常。(2)EMA/CO化療反應(yīng)好，但隨后出現(xiàn)hCG持續(xù)低水平平臺(tái)或者緩解后復(fù)發(fā)，則更改化療方案為依托泊苷、MTX、Act-D、依托泊苷和順鉑方案(EMA/EP)或依托泊苷、順鉑、依托泊苷、MTX和Act-D 方案(EP/EMA)。如對(duì)更改后的EMA/EP或EP/EMA反應(yīng)不好，則考慮進(jìn)一步更改化療方案為含有博來霉素或異環(huán)磷酰胺或紫杉醇的以鉑類為基礎(chǔ)的方案?？赡艿那闆r下，同時(shí)考慮切除化療耐藥病灶。(3)對(duì)EMA/CO方案反應(yīng)不好，且對(duì)EP/EMA不耐受患者，可選用含博來霉素、異環(huán)磷酰胺或紫杉醇的以鉑類為基礎(chǔ)的方案?？赡艿那闆r下，同時(shí)考慮切除化療耐藥病灶。

經(jīng)以上治療hCG降至正常后，繼續(xù)化療2～3個(gè)療程，然后監(jiān)測(cè)，內(nèi)容同2.3.1.2。

2.3.3 中間型滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的治療 需要根據(jù)有無轉(zhuǎn)移性病灶而定，考慮咨詢?nèi)焉镒甜B(yǎng)細(xì)胞疾病管理中心的專家。無轉(zhuǎn)移性ITTs的生存率約為100%，而轉(zhuǎn)移性ITTs為50%～60%。對(duì)于具有距離末次已知妊娠的時(shí)間間隔≥48個(gè)月不良預(yù)后因素的患者，以鉑為基礎(chǔ)化療方案的應(yīng)用提高了其總生存率。

2.3.3.1 無轉(zhuǎn)移性中間型滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(Ⅰ期) 推薦行全子宮雙側(cè)輸卵管切除術(shù)±盆腔淋巴結(jié)活檢。Lan等的回顧性研究表明臨床Ⅰ期的PSTT或ETT發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率為5%～15%，因此，在進(jìn)行全子宮雙側(cè)輸卵管切除術(shù)時(shí)，可考慮行盆腔淋巴結(jié)活檢，尤其對(duì)于病灶較大、浸潤深度較深者。術(shù)后具有1個(gè)或多個(gè)不良預(yù)后因素者考慮系統(tǒng)治療，不良預(yù)后因素為距前次妊娠的時(shí)間間隔≥2年、深部浸潤、有壞死、有絲分裂指數(shù)>5/10個(gè)高倍視野。如無不良預(yù)后因素，術(shù)后直接觀察。

2.3.3.2 轉(zhuǎn)移性中間型滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤 推薦行全子宮雙側(cè)輸卵管切除術(shù)，如有可能，切除轉(zhuǎn)移性病灶。同時(shí)給予以鉑類為基礎(chǔ)的方案，如：① EMA/EP;② EP/EMA;③紫杉醇、順鉑、紫杉醇和依托泊苷方案(TP/TE);④其他方案，如博來霉素、依托泊苷和順鉑方案(BEP)，依托泊苷、異環(huán)磷酰胺和順鉑方案(VIP)，或異環(huán)磷酰胺、卡鉑和依托泊苷方案(ICE)。

盡管與葡萄胎后GTN相比，hCG不能作為ITTs的一個(gè)可靠的標(biāo)志物，但是治療后也應(yīng)該像其他GTN一樣監(jiān)測(cè)hCG水平。NCCN工作組推薦使用PET-CT進(jìn)行隨訪監(jiān)測(cè)，檢查時(shí)間為化療結(jié)束時(shí)、以及其后每6～12個(gè)月檢查1次，共2～3年。隨訪期間，無轉(zhuǎn)移性ITTs出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展，可選擇初始治療時(shí)化療方案予以化療;轉(zhuǎn)移性ITTs出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展，予以化療或給予最好的支持治療(參見NCCN姑息治療指南)。

2.4 GTN的化療

2.4.1 低危GTN的化療方案

2.4.1.1 MTX單藥方案(首選方案) MTX方案有：(1)MTX 0.4 mg/(kg?d)(最大量25 mg/d)，靜脈滴注(首選)或肌肉注射，每日1次，第 1～5天，每14d重復(fù)(1級(jí)證據(jù))。(2)MTX 1mg/(kg?d)，肌肉注射，第1、3、5、7天，甲酰四氫葉酸15 mg口服(首選)或肌肉注射，每次MTX用藥后30h，第2、4、6、8天，每14d重復(fù)(1級(jí)證據(jù))。

在應(yīng)用MTX化療時(shí)，需要注意下列事項(xiàng)：(1)多日MTX化療方案是低危GTN一線化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。對(duì)于MTX毒性反應(yīng)大或者有MTX應(yīng)用禁忌證的患者，最常選用的二線方案是Act-D 5 d方案。(2)不推薦使用單次MTX方案，如MTX 30~50 mg/m2肌肉注射，每周1次;或者M(jìn)TX輸注(例如300 mg/m2，連續(xù)輸注超過12h并聯(lián)合使用甲酰四氫葉酸)，因?yàn)檫@2種方案的療效較差。

2.4.1.2 Act-D單藥化療方案(首選方案) Act-D方案有：(1)Act-D 0.5 mg固定劑量靜脈滴注，第1～5天，每14d重復(fù)(首選，1級(jí)證據(jù))。(2)Act-D 1.25 mg/m2(最大劑量2 mg)，脈沖推注，1次，每14d重復(fù)(1級(jí)證據(jù))。

在應(yīng)用Act-D化療時(shí)，需要注意Act-D靜脈推注的脈沖給藥方案不能用作MTX耐藥的二線化療或者診斷為絨癌患者的初始治療方案。

2.4.2 高危GTN的化療方案

2.4.2.1 EMA/CO方案(首選方案) 每2周重復(fù)，直至hCG正常，繼續(xù)鞏固化療6～8周。具體方案如下：依托泊苷 100 mg/m2靜脈滴注，第1～2天;Act-D 0.5 mg靜脈推注，第1～2天;MTX 300 mg/m2靜脈滴注(超過12h)，第1天;甲酰四氫葉酸15 mg口服(首選)或肌肉注射每12h 1次，共4次，MTX開始給藥24h后開始;環(huán)磷酰胺600 mg/m2靜脈滴注，第8天，長(zhǎng)春新堿0.8 mg/m2(最大劑量2 mg)緩慢靜脈推注(>5~10 min)，第8天。

對(duì)于有廣泛轉(zhuǎn)移患者(預(yù)后評(píng)分>12分者)，由于其發(fā)生肺出血、腹腔內(nèi)出血或顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)較高，可考慮在給予EMA/CO方案化療前，先給予低劑量EP方案誘導(dǎo)化療1～3療程。

為了二級(jí)預(yù)防粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱或者預(yù)防治療延遲，可以在每療程EMA/CO方案的第4～6(或7)天和第10～12(或13)天給予非格司亭5μg/kg，每周3～4d。

對(duì)于腦轉(zhuǎn)移者，MTX輸注劑量增加為1000mg/m2，輸注時(shí)長(zhǎng)從12h延長(zhǎng)至24h，在MTX輸注開始32h后給予甲酰四氫葉酸口服，劑量為15mg，每6h 1次，共12次。

2.4.2.2 EMA/EP方案和EP/EMA方案(可考慮的方案) 有以下2種情況者EMA/EP方案和EP/EMA方案是可以考慮的最恰當(dāng)?shù)幕煼桨福?1)對(duì)EMA/CO方案有反應(yīng)，但hCG呈低水平平臺(tái)或升高。(2)對(duì)EMA/CO方案完全反應(yīng)后，hCG再次升高者。

EMA/EP方案：每2周重復(fù)，EMA和EP每周交替使用，達(dá)到血清學(xué)緩解后再鞏固6~8周。依托泊苷 100 mg/m2靜脈滴注，第1天;MTX 300 mg/m2靜脈滴注，超過12h，第1天;甲酰四氫葉酸15 mg口服(首選)或肌肉注射，每12h 1次，共4次，MTX開始給藥24h后開始;Act-D 0.5 mg靜脈推注，第1天;依托泊苷100～150 mg/m2靜脈滴注，第8天，順鉑 60～75 mg/m2靜脈滴注，第8天。非格司亭5μg/kg皮下注射，每個(gè)周期的第9～14天使用。根據(jù)機(jī)構(gòu)規(guī)定的體重限制，非格司亭劑量取整至最接近藥品規(guī)格。

EP/EMA方案：每2周重復(fù)，EP和EMA每周交替使用，達(dá)到血清學(xué)緩解后再鞏固6～8周。依托泊苷 100～150 mg/m2靜脈滴注，第1天;順鉑 60～75 mg/m2靜脈滴注，第1天;依托泊苷 100 mg/m2靜脈滴注，第8天;MTX 300 mg/m2靜脈滴注，超過12h，第8天;甲酰四氫葉酸15 mg口服(首選)或肌肉注射，每12h 1次，共4次，MTX開始給藥24h后開始;Act-D 0.5 mg靜脈推注，第8天，同時(shí)非格司亭5μg/kg皮下注射，每個(gè)周期的第3～6天和第10～13天使用。

對(duì)于腦轉(zhuǎn)移者，MTX劑量增加及注意事項(xiàng)同EMA/CO方案。

2.4.2.3 EP誘導(dǎo)化療方案 每周重復(fù)，依托泊苷100mg/m2靜脈滴注，第1～2天;順鉑20mg/m2靜脈滴注，第1～2天。對(duì)于有廣泛轉(zhuǎn)移的患者(預(yù)后評(píng)分>12分)，由于其發(fā)生肺出血、腹腔內(nèi)出血或顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)較高，可考慮在EMA/CO、EMA/EP或EP/EMA前使用，共1～3療程。

2.4.3 MTX耐藥性高危GTN的治療 2.4.3.1～2.4.3.4為首選方案，2.4.3.5為其他推薦方案，2.4.3.6～2.4.3.9為某些情況下有用的方案。

2.4.3.1 TP/TE方案 每4周重復(fù)，TP和TE每2周交替使用。第1天，紫杉醇135 mg/m2靜脈滴注，順鉑 60～75 mg/m2靜脈滴注;第15天，紫杉醇135 mg/m2靜脈滴注，依托泊苷 150 mg/m2靜脈滴注。在第2天和第16天使用聚乙二醇非格司亭 6mg皮下注射。

2.4.3.2 BEP方案 每3周重復(fù)。博來霉素30 U，靜脈滴注，第1、8、15天或者第2、9、16天，依托泊苷 100mg/(m2·d)靜脈滴注，第1～5天，順鉑 20 mg/(m2·d)靜脈滴注，第1～5天。聚乙二醇非格司亭 6 mg皮下注射，第8天，或非格司亭 5μg/kg皮下注射，第6～14天。在治療前進(jìn)行基線肺功能檢查(pulmonary function tests，PFTs)，一般是行肺活量和一氧化碳彌散功能(diffusing capacity for carbon monoxide，DLCO)測(cè)定，并根據(jù)臨床情況在每個(gè)周期治療前復(fù)測(cè)PFT。

2.4.3.3 VIP方案 每3周重復(fù)。依托泊苷75mg/(m2·d)靜脈滴注，第1～5天;異環(huán)磷酰胺1200mg/(m2·d)靜脈滴注，第1～5天;在每天使用異環(huán)磷酰胺前15min予美司鈉120mg/(m2·d)單次靜脈推注，待每天異環(huán)磷酰胺用藥結(jié)束后再予1200 mg/(m2·d)靜脈滴注，維持超過12h;順鉑 20 mg/(m2·d)靜脈滴注，第1～5天。聚乙二醇非格司亭6 mg皮下注射，第5天，或非格司亭5 μg/kg皮下注射，第6～14天。

2.4.3.4 ICE方案 每3周重復(fù)。異環(huán)磷酰胺 1.2 g/(m2·d)靜脈滴注，第1～3天;在每天使用異環(huán)磷酰胺前15min予美司鈉 120 mg/m2單次靜脈推注，待每天異環(huán)磷酰胺用藥結(jié)束后再予1200 mg/m2靜脈滴注，維持超過12h;卡鉑按照曲線下面積(area under curve，AUC)4計(jì)算用藥劑量，靜脈滴注，第1天;依托泊苷 75 mg/(m2·d)靜脈滴注，第1～3天。聚乙二醇非格司亭6mg皮下注射，第4天，或非格司亭300 μg皮下注射，第6～14天。

2.4.3.5 TIP方案 每3周重復(fù)。紫杉醇 250 mg/m2靜脈滴注，第1天;異環(huán)磷酰胺 1500 mg/(m2·d)靜脈滴注，第2～5天;美司鈉 300 mg/m2 靜脈推注，每天使用異環(huán)磷酰胺前15min及開始使用異環(huán)磷酰胺后的4h、8h分別給藥1次;順鉑 25 mg/(m2·d)靜脈滴注，第2～5天。

2.4.3.6 PD-1/PD-L1抑制劑(例如：帕姆單抗，納武單抗，阿瓦魯單抗) 帕姆單抗 200 mg靜脈滴注，每3周1次，或者400 mg靜脈滴注，每6周1次;納武單抗 240 mg靜脈滴注，每2周1次，或者480 mg靜脈滴注，每4周1次;阿瓦魯單抗 800 mg靜脈滴注，每2周1次。

2.4.3.7 卡培他濱為基礎(chǔ)的方案 每3周重復(fù)。卡培他濱 1250mg/m2口服，每天2次，共2周，間隔1周，然后開始下一療程。

2.4.3.8 吉西他濱±順鉑 每4周重復(fù)。吉西他濱 600~800mg/(m2·d)靜脈滴注，第1、8、15天;順鉑25~30mg/(m2·d)靜脈滴注，第1、8、15天。

2.4.3.9 大劑量化療聯(lián)合外周血干細(xì)胞移植。

2.4.4 中間型滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(PSTT和ETT)的化療

2.4.4.1 首選方案 EMA/EP、EP/EMA和TP/TE。

2.4.4.2 其他推薦方案 BEP，VIP，ICE。

2.4.4.3 某些情況下有用的方案 PD-1/PD-L1抑制劑，卡培他濱為基礎(chǔ)的方案，吉西他濱±順鉑，大劑量化療聯(lián)合外周血干細(xì)胞移植。

2.5 病理原則

2.5.1 手術(shù)操作 擴(kuò)宮和刮宮術(shù)，全子宮切除術(shù)。

2.5.2 良性、非侵襲性葡萄胎的病理診斷 病理僅報(bào)告組織學(xué)類型，如出現(xiàn)子宮肌層或脈管侵犯(即侵蝕性葡萄胎)，需要用惡性GTN的病理評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。見表3。

2.5.3 惡性GTN病理評(píng)估包括 (1)腫瘤位置(包括：子宮體、子宮頸、其他、不能確定)。(2)腫瘤大小(以cm表示)。(3)組織學(xué)類型：①葡萄胎，侵蝕性葡萄胎;②絨毛膜癌;③胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤;④上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤;⑤不能明確類型的惡性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤。(4)累及的組織/器官(列出腫瘤累及的所有器官以便于評(píng)估)。(5)標(biāo)本邊緣狀態(tài)(可評(píng)估的部位，邊緣如為陰性，報(bào)告則可能需要包括最近的切緣以及病灶與最近切緣的距離)。(6)淋巴脈管間隙浸潤。良性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤/病變(包括：胎盤部位過度反應(yīng)，胎盤部位結(jié)節(jié))屬于良性，不適用于以上病理報(bào)告評(píng)估原則。表4列出了用于鑒別診斷GTN的免疫組化標(biāo)志物。對(duì)于良性和惡性滋養(yǎng)細(xì)胞增生，GATA-3都是一個(gè)敏感的指標(biāo)。因此，可能可以用來鑒別GTN和非GTN腫瘤。

2.6 婦科疾病幸存者指導(dǎo)原則

2.6.1 生理影響 婦科惡性腫瘤典型的治療方法通常包括手術(shù)、化療、激素治療、放療和(或)免疫治療。這些治療會(huì)引起急性、短期和長(zhǎng)期毒性反應(yīng)。手術(shù)治療范圍可以很廣泛，從而導(dǎo)致粘連形成，進(jìn)而可能會(huì)引起疼痛和小腸梗阻，出現(xiàn)泌尿系或胃腸道并發(fā)癥(如失禁、腹瀉)，盆底功能障礙[表現(xiàn)為一系列對(duì)泌尿系、腸道和(或)性功能的影響]和淋巴水腫。盡管常用的化療方案可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)毒性、心臟毒性、繼發(fā)血液系統(tǒng)腫瘤和認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加，但具體化療方案的不良反應(yīng)有所不同。長(zhǎng)期缺乏雌激素可能會(huì)出現(xiàn)類似更年期癥狀，如潮熱、陰道干燥和骨質(zhì)丟失。放療可能會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期并發(fā)癥(如纖維化、外陰陰道萎縮)，并使其易罹患繼發(fā)性皮下組織癌和(或)鄰近照射野下方的器官惡變。免疫治療是一種新興療法，迄今為止，這些療法的長(zhǎng)期影響尚不明確。

2.6.2 社會(huì)心理影響 惡性腫瘤對(duì)患者的社會(huì)心理影響本質(zhì)上可能是心理影響(如抑郁、焦慮、對(duì)復(fù)發(fā)的恐懼、身體形象改變)，財(cái)務(wù)影響(如重返工作崗位的問題、保險(xiǎn)問題)和(或)人際交往的影響(如人際關(guān)系、性及親密感)。

2.6.3 臨床指導(dǎo)方法 所有婦科惡性腫瘤幸存者應(yīng)定期接受常規(guī)醫(yī)療檢查，重點(diǎn)針對(duì)管理慢性疾病，監(jiān)測(cè)心血管危險(xiǎn)因素，提供接種疫苗的建議以及鼓勵(lì)采取健康的生活方式。為了評(píng)估婦科惡性腫瘤治療的遲發(fā)性和長(zhǎng)期影響，臨床醫(yī)生應(yīng)詳細(xì)記錄患者的病史，進(jìn)行全面的體格檢查以及必要的影像學(xué)和(或)實(shí)驗(yàn)室檢查。所有患者(不論是否性活躍)，都應(yīng)詢問其泌尿生殖道癥狀，包括外陰陰道干燥。建議患者轉(zhuǎn)診至相應(yīng)的專科就診咨詢(例如理療、盆底治療、性治療、心理治療)。由于大多數(shù)婦科惡性腫瘤治療方法會(huì)導(dǎo)致性功能障礙、早絕經(jīng)和不孕。因此，需要特別注意由此造成的醫(yī)療和社會(huì)心理影響。建議在放療后使用陰道擴(kuò)張器和保濕劑。對(duì)于絕經(jīng)前患者，應(yīng)考慮應(yīng)用激素替代治療。與所有參與腫瘤幸存者醫(yī)療的臨床醫(yī)生(包括初級(jí)臨床醫(yī)生)的溝通和協(xié)調(diào)至關(guān)重要。推薦為惡性腫瘤幸存者提供其治療總結(jié)和隨訪建議。

3 討論

3.1 葡萄胎后GTN的診斷標(biāo)準(zhǔn)有變化 在這一版本中診斷標(biāo)準(zhǔn)更改了2處。(1)刪除了“hCG水平在葡萄胎清宮后6個(gè)月仍未轉(zhuǎn)陰”。Agarwal等[1]進(jìn)行的回顧性隊(duì)列研究中，以Charing Cross醫(yī)院1993—2008年葡萄胎清宮后6個(gè)月hCG仍然陽性的患者為研究對(duì)象。76例符合要求的患者中，66例(86.8%)未接受化療而是持續(xù)監(jiān)測(cè)hCG，最終65例(98.5%)hCG自然轉(zhuǎn)陰，1例患者因慢性腎功能衰竭h(yuǎn)CG未能正常，但患者其他方面正常。10例患者接受了化療，有8例(80%)患者h(yuǎn)CG轉(zhuǎn)陰性，另外2例治療結(jié)束后hCG持續(xù)低水平升高(6～11 U/L)。觀察組和化療組相比，除了中位hCG值有差異外(13 U/L，范圍為5～887 U/L vs. 157 U/L，范圍為6～6438U/L，P=0.004)，其他方面無區(qū)別。因此，研究者認(rèn)為即使清宮術(shù)后6個(gè)月hCG仍未正常，只要在下降趨勢(shì)，觀察也是可以接受的。FIGO指南是從2018年刪除了此條診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)將“組織病理學(xué)診斷為絨癌”更改為“組織病理學(xué)診斷為絨癌、PSTT/ETT”。對(duì)于妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的診斷，病理診斷并不是絨癌所必須，但是有病理診斷結(jié)果時(shí)，要依據(jù)病理學(xué)結(jié)果進(jìn)行下一步的治療。盡管葡萄胎清宮后的GTN多為侵蝕性葡萄胎或絨癌，但少數(shù)情況下也可進(jìn)展為PSTT/ETT。而PSTT/ETT作為中間型滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，病理診斷后，其治療方案與絨癌、侵蝕性葡萄胎不同，也不適合根據(jù)預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)分。

3.2 低危GTN患者鞏固化療首選3療程 新指南中，低危GTN單藥化療，hCG陰性后繼續(xù)鞏固化療2～3療程，首選3療程，并給出了參考文獻(xiàn)為L(zhǎng)ybol等[2]的研究。研究中對(duì)接受MTX單藥化療的低危型GTN患者進(jìn)行了比較，進(jìn)行2療程鞏固化療的351例荷蘭患者與3療程鞏固化療的600例英國患者的復(fù)發(fā)率，發(fā)現(xiàn)兩組分別為8.3%和4%(P=0.006)。因此，認(rèn)為接受3療程MTX鞏固化療者復(fù)發(fā)率更低。今年最新版的指南采納了此項(xiàng)，推薦低危GTN單藥化療hCG正常后鞏固3療程，可以降低復(fù)發(fā)率。

3.3 低危GTN一線治療失敗后的分層治療依據(jù) 對(duì)于一線單藥化療失敗的患者，如何選擇二線治療方案?是更換另外一種單藥方案，還是更改為聯(lián)合化療方案?在2021版的NCCN指南中，引用了英國Charing Cross醫(yī)院2012年的回顧性研究，建議在一線化療失敗后，根據(jù)對(duì)初始化療的反應(yīng)以及當(dāng)時(shí)的血清hCG水平(以300 U/L為截?cái)嘀?進(jìn)行分層選擇治療方案。血清hCG低于300 U/L，接受Act-D單藥化療，緩解率為95%;血清hCG高于300 U/L，則接受EMA/CO聯(lián)合化療，除2例患者因?yàn)镋MA/CO的毒性反應(yīng)更改為TP/TE方案外，其余患者全部緩解(99%)。當(dāng)截?cái)嘀荡_定后，方案的選擇也會(huì)更加明確，可減少需要接受多藥化療的患者數(shù)目，繼而減少多藥化療所帶來的毒性。Charry等[3]進(jìn)一步分析了將一線單藥MTX化療失敗的低危GTN患者更改方案的截?cái)嘀堤岣咭院蟮慕Y(jié)局。結(jié)果表明，當(dāng)截?cái)嘀?le;1000 U/L，更改為Act-D后緩解率為92.8%，其余7.2%再次更改為EMA/CO方案后達(dá)到疾病緩解。將這些患者再次分為<100U/L組，100～300U/L組，>300～1000U/L 3個(gè)亞組，其更改為另1種單藥后緩解率分別為97%、87%和78%。當(dāng)截?cái)嘀祻?00提高到1000 U/L時(shí)，有14例患者(9.2%)可以避免接受聯(lián)合化療，最終患者可以達(dá)到100%的緩解率。因此，雖然討論部分和參考文獻(xiàn)部分未進(jìn)行更改，但在流程圖部分，NCCN指南進(jìn)行了更改，提高分流的截?cái)嘀?，使得更多的患者用單藥方案達(dá)到緩解。

3.4 新增鑒別診斷GTN的免疫組化標(biāo)志物GATA-3 細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子-3(GATA-3)屬于鋅指結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)錄因子GATA家族，是調(diào)節(jié)細(xì)胞發(fā)育過程的重要轉(zhuǎn)錄因子，參與人體多種組織的形態(tài)發(fā)生和分化，與膀胱癌、涎腺癌的發(fā)展相關(guān)。在婦科腫瘤中的相關(guān)研究尚不多[4]。Terzic等[5]對(duì)子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、子宮頸鱗癌和子宮頸腺癌進(jìn)行了GATA免疫組化檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)以上不同類型的婦科腫瘤GATA-3表達(dá)率分別為8%、6%、38%和0。Natalie等[6]選取了445例正常/病變滋養(yǎng)細(xì)胞組織及其腫瘤進(jìn)行GATA-3免疫組化評(píng)估，這些組織包括孕囊、中晚期妊娠胎盤、異位妊娠、葡萄胎、胎盤結(jié)節(jié)、正常/異常植入部位、絨毛膜上皮癌、上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤、胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤、非典型平滑肌瘤(含平滑肌肉瘤)、子宮頸和肺的鱗狀細(xì)胞癌。最后發(fā)現(xiàn)，在所有胚胎發(fā)育中非腫瘤性滋養(yǎng)細(xì)胞及81%滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤表達(dá)GATA-3。所有非典型平滑肌瘤不表達(dá)GATA-3，3%的鱗狀細(xì)胞癌呈弱陽性。因此，研究者認(rèn)為，GATA-3廣泛表達(dá)于正常/病變滋養(yǎng)細(xì)胞組織。這項(xiàng)研究拓展了已知表達(dá)GATA-3的腫瘤譜系，有助于滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的輔助診斷，避免誤入轉(zhuǎn)移性膀胱癌或乳腺癌診斷的陷阱中。另外，在一些疑難滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤病例中需與平滑肌肉瘤或鱗狀細(xì)胞癌進(jìn)行鑒別時(shí)，特別是其他滋養(yǎng)細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)不明確時(shí)，應(yīng)用免疫組化檢測(cè)GATA-3的表達(dá)有時(shí)能提供有益的幫助。因此，新版指南中增加了新的描述“對(duì)于良性和惡性滋養(yǎng)細(xì)胞增生，GATA-3都是一個(gè)敏感的指標(biāo)，因此可能可以用來鑒別GTN和非GTN腫瘤。

標(biāo)簽：