2022年1月14日整理發(fā)布：右美托咪定在體外循環(huán)中的腎臟保護(hù)效應(yīng)

2022年1月14日整理發(fā)布：隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，體外循環(huán)已成為心臟直視手術(shù)中不可或缺的一項(xiàng)技術(shù)，但同時(shí)也給患者圍手術(shù)期帶來許多并發(fā)癥，其中就包括急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)。有文獻(xiàn)報(bào)道，心臟術(shù)后AKI的發(fā)生率高達(dá)5%～30%，其病死率更是高達(dá)20%～60%。

AKI不僅增加圍手術(shù)期病死率、感染風(fēng)險(xiǎn)、延長住院時(shí)間、耗費(fèi)醫(yī)療資源，更成為遠(yuǎn)期慢性腎臟病的高危因素。以前臨床中短暫的血清肌酐(serum creatinine,Scr)急性升高被認(rèn)為微不足道，但現(xiàn)有研究者認(rèn)為即使輕微的Scr升高也可能會引起短期及長期的并發(fā)癥，包括感染、出血、心血管疾病、慢性腎臟病甚至死亡。

有研究發(fā)現(xiàn)，擇期行體外循環(huán)下心臟手術(shù)的患者，術(shù)后確診AKI的早期病死率(包括院內(nèi)死亡例數(shù)和90d死亡例數(shù))是未出現(xiàn)AKI的2.2倍，遠(yuǎn)期病死率為1.8倍。目前如何預(yù)防心臟術(shù)后AKI成為研究熱點(diǎn)。右美托咪定因抗炎、抑制交感神經(jīng)活性等優(yōu)勢，未來可能成為預(yù)防AKI的重要藥物之一，但臨床上對于右美托咪定在腎臟保護(hù)方面的可能機(jī)制及臨床應(yīng)用尚無定論。

1.右美托咪定在體外循環(huán)中的腎臟保護(hù)效應(yīng)

體外循環(huán)術(shù)后AKI的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，常常是多因素共同導(dǎo)致的，全身性炎癥反應(yīng)、交感神經(jīng)過度活躍、腎臟組織缺血再灌注損傷(ischemia and reperfusion injury,IRI)、大量血管活性藥的使用、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、腎臟組織氧供需平衡失調(diào)等均可能加重腎功能損傷。國際組織相繼推出2004年RIFLE評分(危險(xiǎn)、損傷、衰竭、腎功能喪失、終末期腎病5個(gè)分級標(biāo)準(zhǔn))、2007年AKIN評分(急性腎損傷國際標(biāo)準(zhǔn))、2012年KDIGO評分(改善全球腎臟病預(yù)后組織標(biāo)準(zhǔn))等診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前AKI的確診仍主要依賴于Scr、腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate,GFR)和尿量。

當(dāng)圍手術(shù)期患者Scr升高至術(shù)前基線水平的1.5倍或絕對值>26.5μmol/L，或者尿量6h內(nèi)持續(xù)<0.5ml/(kg·h)，可視為發(fā)生AKI。右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑(α2∶α1受體選擇性比為1620∶1)，常規(guī)用于重癥患者鎮(zhèn)靜和麻醉的輔助用藥。

近年來，右美托咪定因抗炎、抑制交感神經(jīng)活性、減少細(xì)胞凋亡等獨(dú)特優(yōu)勢，在圍手術(shù)期的器官保護(hù)作用成為研究熱點(diǎn)。右美托咪定在腎、心、腦、肺等重要器官中具有保護(hù)效應(yīng)。右美托咪定已在麻醉中得到廣泛應(yīng)用，其可減少鎮(zhèn)靜藥、阿片類藥物等麻醉劑的用量，在一定程度上可避免單一用藥產(chǎn)生的蓄積作用。

隨著對其研究的深入，發(fā)現(xiàn)圍手術(shù)期使用右美托咪定干預(yù)患者的腎功能也能得到改善。一項(xiàng)涉及1219例患者的大型回顧性研究發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期持續(xù)右美托咪定輸注，可以減少術(shù)后AKI的發(fā)生率及30d病死率，尤其對術(shù)前腎功能正常和輕度慢性腎臟疾病的患者。小兒先天性心臟手術(shù)以0.5μg/(kg·h)劑量維持輸注右美托咪定可抑制術(shù)后GFR下降，減少AKI的發(fā)生率。

術(shù)中持續(xù)低劑量輸注右美托咪定可以增加患者尿量、肌酐清除率，抑制患者Scr、尿素氮(urea nitrogen,BUN)上升，起到腎臟保護(hù)作用，同時(shí)還能抑制高危腎病患者腎功能的惡化。由于AKI的治療手段有限，預(yù)防和對癥處理仍然是改善預(yù)后的主要手段。多巴胺、非諾多泮、類固醇激素、腹膜透析、遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理等措施在臨床上預(yù)防AKI有一定成效，但利弊爭議頗多，均尚無定論。

2.右美托咪定預(yù)防AKI的可能機(jī)制

2.1抗炎作用

炎癥反應(yīng)本是機(jī)體對手術(shù)、外傷的自我調(diào)節(jié)，但過度的炎癥反應(yīng)是有害的。手術(shù)創(chuàng)傷、體外回路與血液之間反復(fù)摩擦使機(jī)體產(chǎn)生全身性炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)、黏附分子的表達(dá)和炎癥細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致腎臟細(xì)胞的壞死和凋亡。右美托咪定可降低手術(shù)患者的炎癥因子及炎癥細(xì)胞，包括白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(CRP)及白細(xì)胞。在由脂多糖誘導(dǎo)的內(nèi)毒素血癥小鼠模型中，用右美托咪定預(yù)處理，能減弱IL-1、IL-6、TNF-α的應(yīng)答，并通過膽堿能抗炎途徑導(dǎo)致促炎癥細(xì)胞因子的下調(diào)。

LEE等發(fā)現(xiàn)右美托咪定能以劑量依賴的方式調(diào)節(jié)T細(xì)胞因子的分布，提高患者術(shù)后血清中輔助T細(xì)胞的前體TH1的濃度及TH1/TH2比例，降低CRP。TH1能產(chǎn)生干擾素，常被認(rèn)為有利于細(xì)胞免疫，而TH1/TH2比例降低與細(xì)胞免疫抑制有關(guān)。

2.2抑制交感神經(jīng)活性

在AKI早期，腎臟功能尚處于代償期，可通過自我調(diào)節(jié)機(jī)制激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，收縮腎小球出球和入球小動脈，以維持GFR和腎血流量。當(dāng)這種代償機(jī)制受損后，交感神經(jīng)過度活躍，釋放兒茶酚胺等血管收縮物質(zhì)，致腎血管持續(xù)收縮引發(fā)腎臟灌注不足，腎功能下降，從而發(fā)生AKI。體外循環(huán)、手術(shù)應(yīng)激狀態(tài)使血漿中腎上腺素、去甲腎上腺素等血管收縮物質(zhì)的濃度達(dá)到高峰，而高濃度的兒茶酚胺對人體是有害的。

α2受體廣泛存在于近、遠(yuǎn)端腎小管及腎小管周圍血管。右美托咪定作為一種α2受體激動劑，在介導(dǎo)腎功能中起著重要作用。當(dāng)機(jī)體處于體外循環(huán)期間時(shí)，藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)強(qiáng)烈興奮，以應(yīng)對應(yīng)激狀態(tài)。

α2受體激動劑能使去甲腎上腺素能神經(jīng)元超極化并抑制藍(lán)斑核中神經(jīng)元的放電，導(dǎo)致全身去甲腎上腺素釋放減少，從而抑制交感腎上腺反應(yīng)和提高血液動力學(xué)穩(wěn)定性。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可通過下調(diào)內(nèi)皮素-1、腎素、去甲腎上腺素等收縮血管物質(zhì)的濃度來調(diào)節(jié)血管反應(yīng)性，舒張腎動脈血管，從而改善腎血流量。

2.3減少IRI

體外循環(huán)期間，非生理性低灌注、細(xì)胞碎片栓塞及炎癥反應(yīng)均可導(dǎo)致腎組織局部產(chǎn)生不同程度的缺血，主動脈開放后，隨著正常循環(huán)的恢復(fù)，引起組織、器官IRI。組織缺血再灌注易損傷腎實(shí)質(zhì)，尤其是腎小管上皮細(xì)胞，引發(fā)細(xì)胞凋亡壞死而引發(fā)AKI。由酪氨酸激酶家族(janus kinase,JAK)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活蛋白(signal transducer and activator of transcription,STAT)及酪氨酸激酶相關(guān)受體組成的JAK/STAT信號通路的激活參與IRI的發(fā)展。

SI等對小鼠腎蒂進(jìn)行鉗夾和開放來模擬腎臟的缺血再灌注過程，期間評估小鼠腎功能，以及JAK2、STAT1和STAT3的磷酸化情況，發(fā)現(xiàn)使用右美托咪定干預(yù)，可有效抑制JAK/STAT通路的激活，從而保護(hù)腎臟免受IRI，并且可減少右美托咪定干預(yù)小鼠模型的腎髓質(zhì)充血、腎小管細(xì)胞腫脹及壞死。

右美托咪定在減少細(xì)胞凋亡的同時(shí)，也能刺激腎小管再生。α2受體分3個(gè)亞型，其中α2B亞型可作用于小鼠腎臟，激活細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路，進(jìn)而刺激近端腎小管上皮細(xì)胞的增殖。

2.4抗氧化

體外循環(huán)期間機(jī)體的應(yīng)激狀態(tài)誘發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，產(chǎn)生大量氧自由基(reactive oxygen species,ROS)，破壞氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)之間的平衡，同時(shí)ROS可通過介導(dǎo)c-Jun氨基端蛋白激酶(c-JunN-terminal kinase,JNK)途徑誘導(dǎo)腎臟損傷。ROS/JNK信號通路在細(xì)胞分化、凋亡和應(yīng)激反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。

KIYONAGA等將小鼠分為脂多糖組和脂多糖+右美托咪定組，通過LPS誘導(dǎo)復(fù)制AKI模型，組織病理學(xué)結(jié)果顯示脂多糖組小鼠的腎臟從皮層到延髓均有腎小管的損害和壞死，而脂多糖+右美托咪定組小鼠經(jīng)右美托咪定干預(yù)，這些腎臟損害在一定程度上得以恢復(fù);同時(shí)與脂多糖組相比，脂多糖+右美托咪定組小鼠的ROS下降，這說明右美托咪定可能具有抗氧化作用。

超氧化物歧化酶是一種重要的自由基清除劑，在清除ROS和預(yù)測AKI進(jìn)展程度上起著關(guān)鍵作用。CHEN等復(fù)制小鼠急性應(yīng)激模型，發(fā)現(xiàn)右美托咪定(30μg/kg)干預(yù)的小鼠JNK磷酸化受抑制，ROS/JNK傳導(dǎo)途徑的關(guān)鍵蛋白表達(dá)下調(diào);與對照組小鼠相比，右美托咪定組小鼠血超氧化物歧化酶、ROS濃度降低，并且腎小管細(xì)胞的凋亡數(shù)量明顯減少。

2.5利尿

減輕液體負(fù)荷，優(yōu)化腎臟灌注可能對預(yù)防術(shù)后AKI有益。右美托咪定具有良好的利尿功能，KHAJURIA等證實(shí)α2受體被激活后，可抑制腎素分泌，增加腎小球?yàn)V過率及水鈉分泌;VILLELA等對成年犬行常規(guī)麻醉，試驗(yàn)組經(jīng)右美托咪定輸注，觀察整個(gè)過程血清抗利尿激素的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)右美托咪定可能通過中樞抑制抗利尿激素的分泌，來達(dá)到增加尿量的目的。

3.右美托咪定的臨床應(yīng)用

多項(xiàng)臨床研究在心臟手術(shù)圍手術(shù)期給予右美托咪定維持劑量0.4～0.8μg/(kg·h)，均提示右美托咪定有一定的腎臟保護(hù)作用，并且低血壓、心動過緩等不良反應(yīng)的發(fā)生率較低。右美托咪定在短時(shí)間內(nèi)大劑量給藥，如在給予負(fù)荷劑量之后繼續(xù)以大劑量維持[>0.7μg/(kg·h)]，或持續(xù)輸注時(shí)間>48h，低血壓、心動過緩等心血管副反應(yīng)可能增加。

右美托咪定對腎臟的保護(hù)作用可能存在劑量依賴，BALKANAY等對冠狀動脈搭橋術(shù)患者輸注右美托咪定，圍手術(shù)期根據(jù)心率、血壓、Ramsay鎮(zhèn)靜評分調(diào)整右美托咪定劑量為0.04～0.50μg/(kg·h)，持續(xù)至術(shù)后24h，將右美托咪定總體劑量<8μg/kg的患者歸于低劑量右美托咪定組，≥8μg/kg的患者歸于高劑量右美托咪定組，結(jié)果顯示高劑量右美托咪定組中性粒細(xì)胞明膠酶脂質(zhì)運(yùn)載蛋白增幅最低，提示對預(yù)防心臟術(shù)后AKI更有利。

LEE等將75例行腹腔鏡膽囊切除術(shù)的患者隨機(jī)分為右美托咪定0.50μg/(kg·min)組、右美托咪定0.25μg/(kg·min)組及生理鹽水組，經(jīng)右美托咪定干預(yù)的兩組患者干擾素-γ/IL-4表達(dá)升高，CRP水平降低，且右美托咪定0.50μg/(kg·min)組與0.25μg/(kg·min)組上述指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示右美托咪定可能通過劑量依賴的方式來調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞。未來仍需要大量的臨床試驗(yàn)對右美托咪定與腎臟保護(hù)的劑量依賴關(guān)系進(jìn)行深入研究，以期讓手術(shù)患者獲益。

4.小結(jié)

目前臨床上AKI的治療方法有限，仍以腎臟替代治療為主，因其加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，降低患者生活質(zhì)量，故改善心臟術(shù)后AKI的預(yù)后尤為重要。早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防是改善AKI預(yù)后的重要途徑。右美托咪定因其抗炎、抑制交感神經(jīng)活性、減少IRI、利尿、抗氧化等優(yōu)勢，未來可能成為改善腎臟預(yù)后的重要措施之一。

Scr和尿量是確診AKI的傳統(tǒng)生物學(xué)指標(biāo)，被廣泛應(yīng)用于臨床，但有研究顯示只有在腎臟損傷超過50%時(shí)，Scr才發(fā)生明顯變化，從而導(dǎo)致GFR下降延遲。SHAPIRO等認(rèn)為這些傳統(tǒng)指標(biāo)的升高往往滯后于AKI48h以上，常常使患者錯過早期干預(yù)的最佳時(shí)機(jī)。中性粒細(xì)胞明膠酶脂質(zhì)運(yùn)載蛋白、超氧化物歧化酶、腎損傷分子等新型指標(biāo)可能在AKI的早期監(jiān)測上更有價(jià)值，這需要外科醫(yī)生和麻醉醫(yī)生的共同協(xié)作，深入研究，以期讓心臟手術(shù)患者在圍手術(shù)期獲得最大益處。

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