RET 是一種具有酪氨酸激酶活性的受體蛋白，可將磷酸基團(tuán)從 ATP 轉(zhuǎn)移到其他分子，從而改變它們?cè)趯?duì)器官發(fā)生和組織維持至關(guān)重要的信號(hào)通路中的形狀和功能。RET 中的功能獲得性遺傳改變，例如產(chǎn)生致癌融合的點(diǎn)突變或染色體重排，與某些類(lèi)型的癌癥有關(guān)，尤其是甲狀腺癌，以及不太常見(jiàn)的肺癌和乳腺癌等。目前針對(duì) RET 驅(qū)動(dòng)的腫瘤的抗癌療法是基于 RET 催化活性的 ATP 競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。第二代抑制劑，包括 LOXO-292 (selpercatinib) 和 BLU-667 (pralsetinib)，已獲得 FDA 批準(zhǔn)，并在癌癥患者中產(chǎn)生了顯著的臨床反應(yīng)。
由 Ivan Plaza Menacho 領(lǐng)導(dǎo)的西班牙國(guó)家癌癥研究中心 (CNIO) 的激酶、蛋白質(zhì)磷酸化和癌癥小組已成功確定了這些抑制劑利用的結(jié)構(gòu)和動(dòng)態(tài)特征，特別是活性位點(diǎn)內(nèi)的一個(gè)神秘口袋，它賦予了高對(duì)這些化合物的特異性。“與這些抑制劑復(fù)合的 RET 催化結(jié)構(gòu)域的晶體結(jié)構(gòu)已經(jīng)得到解決，但活性位點(diǎn)中的隱秘口袋尚未被發(fā)現(xiàn)，因?yàn)橛捎诰w結(jié)構(gòu)無(wú)法捕獲的動(dòng)態(tài)和構(gòu)象變化，它們并不總是可接近的” Plaza-Menacho 評(píng)論道。
激酶、蛋白質(zhì)磷酸化和癌癥組專(zhuān)注于與癌癥有關(guān)的稱(chēng)為激酶的蛋白質(zhì)家族的詳細(xì)結(jié)構(gòu)和功能表征。這些信息可以轉(zhuǎn)化為更好的化合物和抑制劑的設(shè)計(jì)，從而改進(jìn)治療。“第二代 RET 抑制劑最近被 FDA 批準(zhǔn)用于治療 RET 驅(qū)動(dòng)的甲狀腺癌和肺癌，與原型 RET 抑制劑相比，它以一種不同尋常的方式與活性位點(diǎn)結(jié)合。然而，我們并不完全理解它們?yōu)槭裁磿?huì)這樣。如此有效，”Plaza-Menacho 補(bǔ)充道。
目前，由 Plaza-Menacho 領(lǐng)導(dǎo)的小組正在與 CNIO 的實(shí)驗(yàn)治療計(jì)劃密切合作，以識(shí)別、設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)針對(duì)已識(shí)別的隱秘口袋和其他變構(gòu)位點(diǎn)的新化合物。Plaza-Menacho 說(shuō)，我們預(yù)計(jì)其中一些成功將導(dǎo)致未來(lái)可能用于精確和個(gè)性化治療的藥物來(lái)治療 RET 驅(qū)動(dòng)的癌癥。已經(jīng)描述了賦予對(duì)這些抑制劑抗性的難治性突變。該研究的作者還為設(shè)計(jì)能夠克服這種難治性突變影響的新藥提供了一些指導(dǎo)。
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