格拉德斯通研究所、加州大學(xué)舊金山分校 (UCSF) 和斯坦福醫(yī)學(xué)院的研究人員利用新技術(shù)同時研究免疫細(xì)胞內(nèi)的數(shù)千個基因，繪制了迄今為止最詳細(xì)的基因圖，說明復(fù)雜的基因網(wǎng)絡(luò)如何協(xié)同工作。關(guān)于這些基因如何相互關(guān)聯(lián)的新見解揭示了免疫細(xì)胞功能的基本驅(qū)動因素和免疫疾病。
“這些結(jié)果幫助我們充實了一個系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)圖，它可以作為人類免疫細(xì)胞如何發(fā)揮作用以及我們?nèi)绾螢槲覀兊睦嬖O(shè)計它們的指導(dǎo)手冊，”格萊斯頓研究所所長、醫(yī)學(xué)博士、醫(yī)學(xué)博士 Alex Marson 說。 -UCSF 基因組免疫學(xué)研究所和新研究的共同高級作者，發(fā)表在Nature Genetics上。
這項研究是與斯坦福醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)和生物學(xué)教授 Jonathan Pritchard 博士合作進行的，它對于更好地了解一個人的基因變異如何與他們患自身免疫性疾病的風(fēng)險相關(guān)也至關(guān)重要。
來自 CRISPR 的免疫見解
研究人員知道，當(dāng)免疫系統(tǒng)的 T 細(xì)胞(可以抵抗感染和癌癥的白細(xì)胞)被激活時，細(xì)胞內(nèi)數(shù)千種蛋白質(zhì)的水平會發(fā)生變化。他們還知道許多蛋白質(zhì)是相互關(guān)聯(lián)的，因此一種蛋白質(zhì)水平的變化會導(dǎo)致另一種蛋白質(zhì)水平的變化。
科學(xué)家們將蛋白質(zhì)和基因之間的這些聯(lián)系表示為看起來有點像地鐵地圖的網(wǎng)絡(luò)。繪制這些網(wǎng)絡(luò)圖很重要，因為它們可以幫助解釋為什么兩種不同免疫基因的突變可能導(dǎo)致相同的疾病，或者一種藥物如何同時對許多免疫蛋白產(chǎn)生影響。
過去，科學(xué)家們通過一次一個地去除每種蛋白質(zhì)的基因，并研究對其他基因和蛋白質(zhì)的影響，以及對免疫細(xì)胞整體功能的影響，來繪制出這些網(wǎng)絡(luò)的一部分。但這種“下游”的做法只揭示了一半。
“我們真的很想看看是什么控制了關(guān)鍵的免疫基因，”Marson 和 Pritchard 實驗室的博士后研究員、新論文的第一作者 Jacob Freimer 博士說。“這種上游方法以前沒有在原代人類細(xì)胞中進行過。”
這種上游方法就像通過首先確定主要樞紐然后找出通往這些關(guān)鍵站的路線來繪制地鐵路線，而不是通過從不同的衛(wèi)星站煞費苦心地重建整個網(wǎng)絡(luò)。
Freimer 和他的合作者求助于 CRISPR-Cas9 基因編輯系統(tǒng)，這使他們能夠一次破壞數(shù)千個基因。他們專注于制造一種稱為轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)的基因。轉(zhuǎn)錄因子是打開或關(guān)閉其他基因的開關(guān)，可以同時控制許多基因。然后，科學(xué)家們研究了破壞這些轉(zhuǎn)錄因子對已知在 T 細(xì)胞功能中起重要作用的三種免疫基因的影響：IL2RA、IL-2 和 CTLA4。這三個基因是錨定上游繪圖工作的樞紐。
“這讓我們可以檢查一千多個轉(zhuǎn)錄因子，看看哪些轉(zhuǎn)錄因子對這些免疫基因有影響，”弗萊默說。
互聯(lián)網(wǎng)絡(luò)
研究人員懷疑他們會發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié) IL2RA、IL-2 和 CTLA 的基因之間的聯(lián)系，但他們對他們發(fā)現(xiàn)的連接程度感到驚訝。在發(fā)現(xiàn)控制三個基因中至少一個基因水平的 117 個調(diào)節(jié)劑中，39 個控制三個基因中的兩個，10 個調(diào)節(jié)劑同時改變了所有三個基因的水平。
為了進一步填寫免疫基因圖譜，該團隊接下來采用了一種更傳統(tǒng)的下游方法，從 T 細(xì)胞中去除了 24 個精確的調(diào)節(jié)因子，以顯示它們調(diào)節(jié)的基因的完整列表——除了 IL2RA、IL-2 和 CTLA4 .
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