特發(fā)性肺纖維化 (IPF) 是一種致命的疾病。唯一可用的療法可以減緩疾病的進(jìn)展，但它們不是治愈方法，而且通常會導(dǎo)致無法忍受的副作用。被診斷出患有這種疾病的患者將在診斷后三到五年內(nèi)死亡。“它比大多數(shù)癌癥更致命，”Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 醫(yī)學(xué)博士 Naftali Kaminski 說。耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)(肺)特聘教授。
Kaminski 領(lǐng)導(dǎo)的一個團(tuán)隊(duì)使用了一種新設(shè)計(jì)的分子，稱為 MRG-229，對 IPF 具有潛在的治療意義。該研究是最早使用 microRNA 模擬物作為肺部可行治療劑的研究之一。該小組于 10 月 17 日在eBioMedicine上發(fā)表了其研究結(jié)果。
耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院講師、第一作者 Maurizio Chioccioli 博士說：“我很幸運(yùn)能為這項(xiàng)工作做出貢獻(xiàn)，因?yàn)樗赡軙?dǎo)致治療這種毀滅性的疾病。”“我必須用手觸摸一些對許多人來說可能是一個很大的希望。”
MicroRNA 分子 miR-29 與纖維化有關(guān)
患有 IPF 的患者會在肺組織中留下疤痕，從而導(dǎo)致呼吸困難。近十年前，Kaminski 的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)肺部疤痕組織的積累與稱為 miR-29 的 microRNA 分子的減少有關(guān)。其他研究表明，其他器官的疤痕也與這種 microRNA 的下降有關(guān)。這激發(fā)了該團(tuán)隊(duì)對創(chuàng)造一種類似 miR-29 的分子的興趣，該分子可以給予患者以逆轉(zhuǎn)這種疤痕。
2014 年，Kaminski 的團(tuán)隊(duì)發(fā)表了關(guān)于第一代 miR-29 模擬物 Remlarsen/MRG-201 的研究成果，表明高劑量的 miR-29 模擬物可以減少纖維化。該研究中使用的劑量太高而無法給予人類患者，但這項(xiàng)工作為耶魯大學(xué)和 miRagen Therapeutics(現(xiàn)為 Viridian Therapeutics)建立由 NIH-NHLBI 資助的合作開發(fā) microRNA 模擬物作為 IPF 療法提供了有希望的證據(jù)。
MicroRNA 模擬物可減少各種環(huán)境中的纖維化
在他們的最新研究中，該團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造了他們新的和改進(jìn)的 MRG-229 分子。他們對分子進(jìn)行了化學(xué)修飾，使其更穩(wěn)定，并添加了一種肽，可以更有針對性地進(jìn)行遞送。
然后，該團(tuán)隊(duì)使用多個模型研究了他們最新的 microRNA 模擬物減少纖維化的能力。首先，他們表明 MRG-229 減少了培養(yǎng)的人肺成纖維細(xì)胞的纖維化。接下來，他們在小鼠模型中測試了這種分子。這些模型顯示，MRG-229 不僅顯示出抗纖維化活性，而且可以以僅原始 MRG-201 強(qiáng)度的十分之一的劑量給藥。他們還發(fā)現(xiàn)，除了靜脈內(nèi)給藥外，MRG-229 還可以通過皮下 [皮下] 給藥，這對患者的風(fēng)險(xiǎn)較小，并且可以以低于 MRG-201 的頻率有效給藥。“有了這個模型，我們開始將 MRG-229 視為人體試驗(yàn)的可行選擇，”Kaminski 說。
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