TBK1 酶是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在抵御病毒方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在突變誘導(dǎo)的 TBK1 功能喪失后，患者表現(xiàn)出對(duì)病毒感染的易感性增加。引人注目的是，如果 TBK1 根本不表達(dá)，則看不到這種臨床效果。
波恩大學(xué)醫(yī)院 Martin Schlee 教授和波恩大學(xué) ImmunoSensation2 卓越集群的研究人員現(xiàn)在已經(jīng)闡明了這種假設(shè)差異背后的機(jī)制。該研究發(fā)表在免疫學(xué)前沿雜志上。
在人體中，病毒顆粒被位于細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞表面的所謂模式識(shí)別受體(PRR) 識(shí)別。激活后，信號(hào)級(jí)聯(lián)被初始化，最終導(dǎo)致信號(hào)分子如干擾素和細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放。這些信使分子提醒鄰近的免疫細(xì)胞并指出病毒感染，從而引發(fā)免疫反應(yīng)。
該信號(hào)級(jí)聯(lián)的一部分是 TANK 結(jié)合激酶 1 (TBK1)。如果 PRR 檢測(cè)到病毒顆粒，則 TBK1 會(huì)被激活。TBK1 反過來激活兩個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，它們進(jìn)入細(xì)胞核，在那里它們誘導(dǎo)干擾素和細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄。
對(duì)病毒感染的易感性
TBK1 基因的點(diǎn)突變可能導(dǎo)致 TBK1 功能喪失。在人類中，這表現(xiàn)為對(duì)病毒感染的臨床易感性。引人注目的是，如果 TBK1 不表達(dá)并且在細(xì)胞中完全缺失，則不會(huì)觀察到這種效果。“令人驚訝的是，人類完全沒有 TBK1 表達(dá)與抗病毒反應(yīng)降低無關(guān)，”波恩大學(xué)醫(yī)院臨床化學(xué)和臨床藥理學(xué)研究所的 Martin Schlee 教授說。
到目前為止，尚不清楚為什么在免疫能力方面完全喪失 TBK1 表達(dá)比影響激酶功能的 TBK1 突變更能耐受。
波恩研究人員現(xiàn)在已經(jīng)能夠?yàn)檫@些以前無法解釋的觀察結(jié)果提供解釋。“與 TBK1 非常相似的第二種酶在其中起著重要作用：IkB 激酶 epsilon，簡(jiǎn)稱 IKKepsilon，”該研究的第一作者 Julia Wegner 博士解釋道。就像 TBK1 一樣，IKKepsilon 作用于 PRR 的下游并控制干擾素的表達(dá)。
這兩種蛋白質(zhì)在結(jié)構(gòu)上也非常相似，序列同源性超過 60%。一項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)是 TBK1 對(duì) IKKepsilon 有直接影響。“在骨髓細(xì)胞中，我們可以證明 TBK1 調(diào)節(jié)相關(guān)激酶 IKKepsilon 的表達(dá)，”Wegner 博士補(bǔ)充道。
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