阿爾茨海默病 (AD) 可分為罕見的早發(fā)性家族性 AD (fAD) 和常見的遲發(fā)性散發(fā)性 AD (sAD)，后者損害全世界老年人的記憶和認(rèn)知功能。
雖然淀粉樣斑塊的形成是 fAD 和 sAD 的常見腦部病理學(xué)，但 fAD 和 sAD 的遺傳學(xué)是不同的，并且可以認(rèn)為可能涉及不同的發(fā)病機(jī)制;因此，應(yīng)考慮不同的治療策略。在這方面，價(jià)值數(shù)十億美元的問題是靶向淀粉樣斑塊是否是治療常見 sAD 的正確策略。
中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心陳葉林教授課題組在Neuron發(fā)表的一項(xiàng)研究中給出了這個(gè)問題的答案。
研究人員揭示了 sAD 最常見的致病危險(xiǎn)因素 ApoE4 與直接促進(jìn)淀粉樣斑塊形成的 fAD 致病遺傳因素之間的機(jī)制關(guān)系，提供了常見sAD 和罕見 fAD 之間缺失的聯(lián)系。
編碼加工淀粉樣前體蛋白(APP) 的酶的基因的特定突變，包括 APP 本身和 γ-分泌酶裂解亞基(PS1 和 PS2)，通過加速淀粉樣斑塊的形成直接促進(jìn) fAD 的發(fā)展。
然而，約 99% 的常見遲發(fā)性 sAD 不攜帶 APP 或 PS1/2 突變。相比之下，與攜帶正常 ApoE3 的人相比，攜帶兩個(gè) ApoE4 拷貝的人患遲發(fā)性 sAD 的風(fēng)險(xiǎn)增加十倍。另一種變體 ApoE2 可以顯著降低 sAD 的風(fēng)險(xiǎn)。
由于 ApoE2、ApoE3 和 ApoE4 的氨基酸序列僅相差 1-2 個(gè)氨基酸殘基，不同 ApoE 變體對(duì) sAD 發(fā)展的顯著影響也一直是該領(lǐng)域的一個(gè)長(zhǎng)期難題。
研究人員發(fā)現(xiàn)，不同的 ApoE 同種型對(duì) APP 的 γ 裂解有直接和差異的抑制作用，他們證明了 ApoE 異構(gòu)體如何改變發(fā)展為 sAD 的風(fēng)險(xiǎn)。ApoE2 對(duì) APP 的 γ 裂解表現(xiàn)出最強(qiáng)的抑制活性，而 ApoE4 則失去這種活性。
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