優(yōu)化已鑒定抗原的免疫呈遞的分子伴侶

費城兒童醫(yī)院(CHOP)的研究人員已經確定了稱為TAPBPR的伴侶分子的變體，該分子優(yōu)化了外來抗原在人群中的結合和呈遞。他們表示，這些發(fā)現(xiàn)可以在細胞治療和免疫等領域開啟新的應用，在這些領域，對免疫系統(tǒng)的穩(wěn)健呈現(xiàn)非常重要。

“通過我們的研究獲得的知識可以指導設計具有定制HLA特異性和催化效率的工程TAPBPR變體，適用于體外和體內的肽交換應用，”計算和研究中心副教授NikolaosG.Sgourakis博士說。CHOP的基因組醫(yī)學。Sgourakis是該團隊在ScienceAdvances上發(fā)表的論文的通訊作者，該論文的標題是“MHC-I蛋白和分子伴侶之間的異種相互作用使HLA同種異型的廣泛庫中的配體交換成為可能。”

I類主要組織相容性復合體(MHC-I)蛋白存在于所有有頜脊椎動物的細胞表面，在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。MHC-I在細胞表面展示細胞內蛋白質的肽片段，有效地將它們“呈遞”給免疫系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)不斷掃描身體以尋找外來或有毒抗原。當識別出外來肽時，它們會觸發(fā)級聯(lián)反應，使細胞毒性T細胞能夠消除入侵者。

對于要呈遞給免疫系統(tǒng)的肽，它需要加載到折疊的MHC-I蛋白上。有幾種分子促進了這一過程，包括被稱為分子伴侶的蛋白質，它有助于MHC-I折疊。正如作者指出的那樣，“MHC-I折疊和肽加載受復雜的細胞質量控制。”

Tapasin和稱為TAPBPR的類似分子都是促進MHC-I折疊和肽加載的分子伴侶。“免疫伴侶Tapasin和TAP結合蛋白相關(TAPBPR)在抗原肽優(yōu)化和新生I類主要組織相容性復合物(MHC-I)分子的質量控制中起著關鍵作用，”該團隊解釋說。由于TAPBPR在肽加載復合物(PLC)之外獨立發(fā)揮作用，因此它非常適合涉及肽交換的臨床應用，例如在MHC-I分子上加載免疫原性肽并生成文庫以檢測識別肽或抗原的T細胞來自感染或癌細胞。“TAPBPR是tapasin的同系物，在PLC之外發(fā)揮作用，在pMHC-I優(yōu)化和質量控制中起著補充作用，”該團隊繼續(xù)說道。

然而，作者指出，迄今為止，TAPBPR介導的肽交換僅適用于一組有限的人類MHC-I常見同種異型，即人類白細胞抗原(HLA)，其更廣泛的用途有限。“TAPBPR介導的肽交換僅在一組有限的常見HLA同種異型中得到證實，主要來自A02和A24超型，限制了這些技術在生物醫(yī)學應用中的廣泛采用。”

隨著時間的推移，包括HLA-A、HLA-B和HLA-C在內的HLA亞型已經進化，以至于并非所有等位基因都與TAPBPR相互作用良好。這一直是在分子伴侶的幫助下開發(fā)和增強新療法的障礙，因為一些HLA同種異體不與這些分子相互作用。

為了解決這個問題，CHOP研究人員分析了三種不同的TAPBPR蛋白：一種來自人類，一種來自雞，一種來自小鼠。“盡管來自不同物種的TAPBPR的預測結構非常相似，但不同的直系同源物是否可以介導人類MHC-I蛋白上的肽交換尚未得到解決，”他們指出。他們的研究表明，與人類TAPBPR不同，雞TAPBPR與其I類基因共同進化，因此它在MHC-I同種異體中保持高親和力。在他們的分析中，研究人員發(fā)現(xiàn)雞TAPBPR能夠與多種HLA同種異型發(fā)生反應，其中許多不能與人類TAPBPR結合。他們還證明，TAPBPR可將空的MHC-I凹槽穩(wěn)定在“開放”構象中，從而提高其對肽負載的親和力。

同時，研究團隊與伊利諾伊大學ErikProcko博士領導的研究人員密切合作，使用深度突變掃描來表征100多個點突變對人類TAPBPR的影響，并發(fā)現(xiàn)了一個模仿雞序列的變體。與雞TAPBPR一樣，該變體增強了多種HLA類型之間的肽交換。

“盡管MHC-I分子的高度多態(tài)性使得設計‘通用’分子伴侶具有挑戰(zhàn)性，但我們的研究團隊證明，TAPBPR的雞直系同源物和經過微小調整的人類變體都可以增強多種疾病相關HLA之間的肽交換，”斯古拉基斯說。“這些TAPBPR直系同源物可用于各種癌癥免疫治療環(huán)境，以縮小肽譜并增加免疫原性。”

在他們的論文中，作者得出結論，“盡管MHC-I分子的高度多態(tài)性對‘通用’分子伴侶的工程化提出了挑戰(zhàn)，但我們證明了MHC-I上相對保守的TAPBPR結合表位以及設計和工程化非-現(xiàn)成的TAPBPR變體，只需進行最少的調整，即可在所選的HLA同種異體上進行肽交換。”此外，他們建議，“TAPBPR直系同源物也可用于各種癌癥免疫治療環(huán)境，以縮小肽譜，從而增加新表位的免疫原性。”

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