香港大學李嘉誠醫(yī)學院(港大醫(yī)學院)生物醫(yī)學學院馬桂儀教授領導的研究團隊發(fā)現(xiàn)了一條新的信號通路，通過RNA編輯控制脂質代謝，從而促進胃癌對化療的抵抗力和癌癥干細胞性。研究結果發(fā)表在《自然通訊》雜志上。
胃癌(GC)仍然是全球和香港癌癥相關死亡的主要原因之一。為了對抗GC，除了手術切除之外，通常還進行5-氟尿嘧啶(5-FU)和鉑類聯(lián)合化療，以期提高手術效果或盡量減少癌癥復發(fā)的機會。然而，獲得性化療耐藥性的出現(xiàn)最終會削弱長期的臨床益處。
驅動化學抗性的多種機制，與構成各種亞型的GC相結合，模糊了克服化學抗性的靶標的識別。因此，了解亞型特異性的克服化療耐藥性的脆弱性對于為這種致命疾病設計改進的治療方案至關重要。
研究方法及結果
研究小組發(fā)現(xiàn)了一種未報道的驅動化療耐藥性的機制，通過該機制，RNA水平的失調編輯會引發(fā)脂質代謝異常，從而賦予化療耐藥性和癌癥干細胞性。
通過整合臨床腸胃癌患者來源的類器官系，經過訓練以模擬 5-FU+ 順鉑耐藥性，在臨床前 GC 小鼠模型中進行多組學分析和驗證，研究小組發(fā)現(xiàn)，化療耐藥類器官表現(xiàn)出更強的干擾素和 JAK/STAT 信號傳導，從而上調 ADAR1 表達。ADAR1 是一種控制 RNA 編輯的酶，它通過編輯參與脂質代謝的多種酶(包括關鍵酶 SCD1)來促進脂質網絡失調。
SCD1 RNA 的編輯增強了 mRNA 的穩(wěn)定性，從而增加了 SCD1 蛋白的表達。因此，SCD1 促進脂滴形成和 β-連環(huán)蛋白豐度，從而賦予化療耐藥性以及更多的癌癥干性狀態(tài)。為了將研究結果應用于臨床，研究小組進一步證明，在化療方案中補充 SCD1 抑制劑 (SSI4) 可以逆轉胃癌的化療耐藥性并減少腫瘤起始亞群。
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