香港大學(xué)李嘉誠(chéng)醫(yī)學(xué)院(港大醫(yī)學(xué)院)生物醫(yī)學(xué)學(xué)院馬桂儀教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一條新的信號(hào)通路，通過(guò)RNA編輯控制脂質(zhì)代謝，從而促進(jìn)胃癌對(duì)化療的抵抗力和癌癥干細(xì)胞性。研究結(jié)果發(fā)表在《自然通訊》雜志上。
胃癌(GC)仍然是全球和香港癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。為了對(duì)抗GC，除了手術(shù)切除之外，通常還進(jìn)行5-氟尿嘧啶(5-FU)和鉑類聯(lián)合化療，以期提高手術(shù)效果或盡量減少癌癥復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)。然而，獲得性化療耐藥性的出現(xiàn)最終會(huì)削弱長(zhǎng)期的臨床益處。
驅(qū)動(dòng)化學(xué)抗性的多種機(jī)制，與構(gòu)成各種亞型的GC相結(jié)合，模糊了克服化學(xué)抗性的靶標(biāo)的識(shí)別。因此，了解亞型特異性的克服化療耐藥性的脆弱性對(duì)于為這種致命疾病設(shè)計(jì)改進(jìn)的治療方案至關(guān)重要。
研究方法及結(jié)果
研究小組發(fā)現(xiàn)了一種未報(bào)道的驅(qū)動(dòng)化療耐藥性的機(jī)制，通過(guò)該機(jī)制，RNA水平的失調(diào)編輯會(huì)引發(fā)脂質(zhì)代謝異常，從而賦予化療耐藥性和癌癥干細(xì)胞性。
通過(guò)整合臨床腸胃癌患者來(lái)源的類器官系，經(jīng)過(guò)訓(xùn)練以模擬 5-FU+ 順鉑耐藥性，在臨床前 GC 小鼠模型中進(jìn)行多組學(xué)分析和驗(yàn)證，研究小組發(fā)現(xiàn)，化療耐藥類器官表現(xiàn)出更強(qiáng)的干擾素和 JAK/STAT 信號(hào)傳導(dǎo)，從而上調(diào) ADAR1 表達(dá)。ADAR1 是一種控制 RNA 編輯的酶，它通過(guò)編輯參與脂質(zhì)代謝的多種酶(包括關(guān)鍵酶 SCD1)來(lái)促進(jìn)脂質(zhì)網(wǎng)絡(luò)失調(diào)。
SCD1 RNA 的編輯增強(qiáng)了 mRNA 的穩(wěn)定性，從而增加了 SCD1 蛋白的表達(dá)。因此，SCD1 促進(jìn)脂滴形成和 β-連環(huán)蛋白豐度，從而賦予化療耐藥性以及更多的癌癥干性狀態(tài)。為了將研究結(jié)果應(yīng)用于臨床，研究小組進(jìn)一步證明，在化療方案中補(bǔ)充 SCD1 抑制劑 (SSI4) 可以逆轉(zhuǎn)胃癌的化療耐藥性并減少腫瘤起始亞群。
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