香港大學李嘉誠醫(yī)學院(港大醫(yī)學院)生物醫(yī)學學院馬桂儀教授領(lǐng)導的研究團隊發(fā)現(xiàn)了一條新的信號通路，通過RNA編輯控制脂質(zhì)代謝，從而促進胃癌對化療的抵抗力和癌癥干細胞性。研究結(jié)果發(fā)表在《自然通訊》雜志上。
胃癌(GC)仍然是全球和香港癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。為了對抗GC，除了手術(shù)切除之外，通常還進行5-氟尿嘧啶(5-FU)和鉑類聯(lián)合化療，以期提高手術(shù)效果或盡量減少癌癥復發(fā)的機會。然而，獲得性化療耐藥性的出現(xiàn)最終會削弱長期的臨床益處。
驅(qū)動化學抗性的多種機制，與構(gòu)成各種亞型的GC相結(jié)合，模糊了克服化學抗性的靶標的識別。因此，了解亞型特異性的克服化療耐藥性的脆弱性對于為這種致命疾病設(shè)計改進的治療方案至關(guān)重要。
研究方法及結(jié)果
研究小組發(fā)現(xiàn)了一種未報道的驅(qū)動化療耐藥性的機制，通過該機制，RNA水平的失調(diào)編輯會引發(fā)脂質(zhì)代謝異常，從而賦予化療耐藥性和癌癥干細胞性。
通過整合臨床腸胃癌患者來源的類器官系，經(jīng)過訓練以模擬 5-FU+ 順鉑耐藥性，在臨床前 GC 小鼠模型中進行多組學分析和驗證，研究小組發(fā)現(xiàn)，化療耐藥類器官表現(xiàn)出更強的干擾素和 JAK/STAT 信號傳導，從而上調(diào) ADAR1 表達。ADAR1 是一種控制 RNA 編輯的酶，它通過編輯參與脂質(zhì)代謝的多種酶(包括關(guān)鍵酶 SCD1)來促進脂質(zhì)網(wǎng)絡(luò)失調(diào)。
SCD1 RNA 的編輯增強了 mRNA 的穩(wěn)定性，從而增加了 SCD1 蛋白的表達。因此，SCD1 促進脂滴形成和 β-連環(huán)蛋白豐度，從而賦予化療耐藥性以及更多的癌癥干性狀態(tài)。為了將研究結(jié)果應(yīng)用于臨床，研究小組進一步證明，在化療方案中補充 SCD1 抑制劑 (SSI4) 可以逆轉(zhuǎn)胃癌的化療耐藥性并減少腫瘤起始亞群。
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