市場上有一些藥物可以減緩神經(jīng)退行性疾病的進展，但仍然無法治愈。波士頓兒童醫(yī)院和哈佛醫(yī)學院的研究人員進行的研究現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，先天免疫系統(tǒng)中涉及的蛋白質(zhì)可能與致命的運動神經(jīng)元疾病肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)的驅(qū)動機制有關(guān)。在尋找可以減緩神經(jīng)元功能障礙并可能治療ALS的途徑時，研究小組發(fā)現(xiàn)大腦中一種名為Gasdermin-E(GSDME)的分子與炎癥有關(guān)，在線粒體損傷和軸突損失中發(fā)揮著作用。他們的實驗表明，敲低GSDME可以預防ALS患者的人類運動神經(jīng)元的細胞損傷，并延緩小鼠ALS的進展。
“神經(jīng)退行性疾病治療的未滿足需求是巨大的，我們的工作開辟了一種我們可以解決的全新病理學，”波士頓兒童醫(yī)院細胞和分子醫(yī)學研究員、聯(lián)合校長JudyLieberman博士說。所報告研究的調(diào)查員。哈佛醫(yī)學院免疫學副教授、聯(lián)合首席研究員IsaacChiu博士補充道：“我們發(fā)現(xiàn)了一種在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮作用的先天免疫分子，這為思考神經(jīng)元健康開辟了一條新途徑。”研究小組表示，這項工作首次報告了GSDME在運動神經(jīng)元疾病經(jīng)典模型中的重要性。
Lieberman、Chiu及其同事在Neuron發(fā)表的一篇題??為“Gasdermin-E介導軸突和神經(jīng)變性中的線粒體損傷”的論文中描述了他們的發(fā)現(xiàn)，其中他們得出的結(jié)論是：“我們認為GSDME是神經(jīng)元線粒體功能障礙的執(zhí)行者，可能導致神經(jīng)變性”。
作者指出，神經(jīng)系統(tǒng)疾病的通常特征是細胞死亡之前的早期線粒體功能障礙和軸突丟失。然而，他們承認，“放大局部線粒體崩潰和神經(jīng)突損失的多種機制尚不清楚”，因此繪制導致神經(jīng)元功能障礙的早期分子機制可能對廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)疾病產(chǎn)生影響。
當細胞識別出感染等危險時，免疫分子就會被激活，發(fā)出警報，將免疫細胞招募并激活到受損部位，試圖消除原因并協(xié)調(diào)組織修復。這種免疫反應有時會涉及一種稱為gasdermin的蛋白質(zhì)家族，它會通過稱為細胞焦亡的高度炎癥過程觸發(fā)細胞死亡。研究小組寫道：“GSDM是一個與炎癥和細胞死亡有關(guān)的成孔蛋白家族。”然而，他們指出，“GSDM在神經(jīng)細胞生物學中的功能及其在軸突過程中的作用尚未得到研究。”Gasdermin-E是Gasdermin蛋白家族之一，在大腦中表達，特別是在神經(jīng)細胞中。但迄今為止，其功能尚不清楚。“GSDME，GSDM家族的一員，在大腦和脊髓中都有表達，”研究小組繼續(xù)說道。“然而，它在神經(jīng)系統(tǒng)中的功能作用在很大程度上尚不清楚。”
在他們新報告的研究中，由Lieberman和Chiu領導的研究小組首先研究了gasdermin-E如何影響神經(jīng)元。他們開發(fā)了小鼠和人類的神經(jīng)元模型，并研究了gasdermin-E對軸突(神經(jīng)元發(fā)送電信號的部分)的影響。他們發(fā)現(xiàn)，當神經(jīng)元檢測到危險時，gasdermin-E會導致線粒體(細胞的動力室)和軸突受損。結(jié)果，軸突退化，但細胞不會死亡。
“如果你觀察一盤神經(jīng)元，你會看到一片軸突叢林。但如果你觀察Gasdermin-E被激活的平板，你會看到這些細胞過程的收縮，”領導這項研究的哈佛大學Chiu實驗室的博士后研究員HimanishBasu博士解釋道。這種回縮發(fā)生在ALS患者的肌肉神經(jīng)中，ALS是一種進行性疾病，其特征是肌肉抽搐和無力，但最終會發(fā)展為肌肉萎縮和癱瘓。
為了更好地了解gasdermin-E和神經(jīng)退行性變之間的關(guān)系，研究小組通過將來自ALS患者的誘導多能干細胞(iPSC)轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元，創(chuàng)建了ALS運動神經(jīng)元模型。研究人員發(fā)現(xiàn)這些神經(jīng)元中Gasdermin-E的含量很高，但它們可以通過沉默Gasdermin-E來保護軸突和線粒體免受損傷。
然后，研究小組在ALS小鼠模型(SOD1G93A)中測試了他們在細胞中看到的效果是否可以轉(zhuǎn)化為與神經(jīng)退行性變相關(guān)的癥狀的改善。他們發(fā)現(xiàn)，在這些動物中沉默gasdermin-E可以延緩ALS癥狀的進展，并有效保護運動神經(jīng)元，這些運動神經(jīng)元表現(xiàn)出更長的軸突，并且總體炎癥較少。他們表示：“基因敲除(KO)或基于短發(fā)夾RNA(shRNA)的敲除在體外和體內(nèi)都具有神經(jīng)保護作用。”他們表示：“敲除SOD1G93AALS小鼠中的GSDME可以延長生存期、改善運動功能障礙、挽救運動神經(jīng)元損失并減少神經(jīng)炎癥。”
這些發(fā)現(xiàn)表明，gasdermin-E驅(qū)動神經(jīng)元發(fā)生變化，可能導致疾病進展?？茖W家們評論道：“總而言之，這些數(shù)據(jù)表明GSDME在經(jīng)典的ALS小鼠模型中被激活，并驅(qū)動病理學，即神經(jīng)元損失和神經(jīng)膠質(zhì)增生，從而導致運動功能和存活率下降。”Chiu補充道：“炎癥是一把雙刃劍，根據(jù)具體情況可能具有很大的破壞性。”正如作者進一步指出的那樣，“鑒于其在大腦中的廣泛表達，GSDME可能在廣泛的背景下發(fā)揮作用，包括正常發(fā)育、病原體感染和衰老，這可能值得未來的研究。
這項工作代表了開發(fā)治療ALS新方法的重要第一步。“我們描述了一種可以靶向治療許多神經(jīng)退行性疾病的途徑和分子，”利伯曼建議。“我們的研究是免疫學如何在機制水平上幫助解釋神經(jīng)退行性變以及導致軸突丟失和神經(jīng)元損傷的原因的一個例子，”Chiu實驗室的醫(yī)學博士/博士生DylanNeel補充道，他是這項研究的共同領導者。
盡管一些藥物可以阻斷其他gasdermin的作用，但目前尚不清楚gasdermin-E是否可以在藥理學上靶向。研究人員指出：“雖然尚不清楚GSDME是否具有類似的藥物作用，但GSDMD激活的小分子抑制劑已被發(fā)現(xiàn)。”“未來的工作應該確定針對GSDME表達或功能的可行性。”
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