肥胖中代謝和免疫途徑相互作用的新見解

代謝和免疫途徑受到多種機制的嚴格調(diào)控和交織，以控制代謝健康。這些途徑的失調(diào)是肥胖和 2 型糖尿病 (T2D) 等代謝疾病發(fā)展的根本原因，這些疾病近年來在世界范圍內(nèi)盛行。

迄今為止，代謝和免疫途徑相互作用的分子機制尚未完全了解。陳帥和王紅宇與實驗室成員王奇和榮平一起，試圖確定這種相互作用的機制。他們的研究成果發(fā)表在《中國科學(xué)生命科學(xué)》雜志上。

AMP 活化蛋白激酶 (AMPK) 是一種重要的能量傳感器，能夠?qū)δ芰繝顟B(tài)作出反應(yīng)以維持代謝穩(wěn)態(tài)。能量狀態(tài)與巨噬細胞中活性氧 (ROS) 的產(chǎn)生有關(guān)，肥胖會導(dǎo)致活性氧水平升高。然而，尚不清楚巨噬細胞中能量充足時 ROS 產(chǎn)生如何上調(diào)。

Rab-GTPase活化蛋白(RabGAP)TBC1D1是AMPK的底物。前期研究表明AMPK激酶可以調(diào)控TBC1D1蛋白上絲氨酸-231的磷酸化，從而改變其GAP活性。TBC1D1S231A突變可以誘發(fā)假能量充足信號。課題組發(fā)現(xiàn)TBC1D1S231A突變可導(dǎo)致小鼠肥胖、高血糖、胰島素抵抗、高脂血癥、非酒精性脂肪肝等代謝性疾病。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，TBC1D1 S231A小鼠的骨髓來源巨噬細胞 (BMDM) 和脂肪組織巨噬細胞中的 ROS 水平明顯高于野生型小鼠。此外，TBC1D1S231A小鼠的巨噬細胞表現(xiàn)出 M1 型(經(jīng)典活化)巨噬細胞極化。

相反，與 WT 對照相比，TBC1D1 基因敲除 (KO) 小鼠的骨髓巨噬細胞和脂肪組織巨噬細胞中的 ROS 水平顯著降低。TBC1D1-KO 小鼠的巨噬細胞表現(xiàn)出 M2 型(替代激活)巨噬細胞極化。

為了確定巨噬細胞中 TBC1D1 對肥胖的作用，研究小組進行了骨髓移植實驗。將 TBC1D1S231A小鼠的骨髓移植到野生型小鼠體內(nèi)，受體小鼠患上了肥胖癥。這些數(shù)據(jù)表明，TBC1D1 是巨噬細胞中活性氧產(chǎn)生和炎癥狀態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，從而促進肥胖。

隨后，該團隊研究了 TBC1D1 如何調(diào)節(jié)巨噬細胞中的 ROS 生成。他們發(fā)現(xiàn) TBC1D1 調(diào)節(jié)小 G 蛋白 Rab8a 來控制巨噬細胞中的 ROS 生成。GDP 結(jié)合形式的 Rab8a 增加了細胞中的 ROS 生成。骨髓特異性 Rab8a 基因敲除小鼠體重較輕，M1 極化減少。從機制上講，GDP 結(jié)合的 Rab8a 與巨噬細胞中的 NADPH 氧化酶 NOX2 相互作用以促進 ROS 生成。這些數(shù)據(jù)表明，TBC1D1S231A突變可能通過增加 GDP 結(jié)合的 Rab8a 來增加 ROS 生成，從而引發(fā)炎癥。

標簽：