UVA 藥理學系的科學家們概述了一種全新的范式，以解釋在我們細胞核內(nèi)發(fā)現(xiàn)的一種稱為 II 型受體的激素受體的激活。這些受體在我們身體對膽固醇和葡萄糖的使用以及其他關(guān)鍵過程中發(fā)揮著重要作用。
“核受體是唯一一類可成藥的 DNA 結(jié)合蛋白。藥物開發(fā)一直專注于設(shè)計替代天然激素并激活受體的人工激素，因為每個人都認為受體與 DNA 的結(jié)合是恒定的，”高級研究員 Irina M. Bochkis 博士說。“令所有人驚訝的是，我們發(fā)現(xiàn)需要打開 DNA 才能結(jié)合受體。對于不同的人工激素，DNA 的不同部分變得容易接近，有些會產(chǎn)生有益的影響，有些則會產(chǎn)生有害的影響。如果我們能夠針對 DNA 中產(chǎn)生有利作用的位置，避免進入會導(dǎo)致不利作用的位點，藥物的功效將大大提高。”
了解激素作用
科學家們認為，兩種重要的激素受體，即 FXR 和 LXRα，與我們細胞核內(nèi)的 DNA 永久結(jié)合。但 Bochkis 和她的團隊發(fā)現(xiàn)情況并非如此。相反，他們確定，激活激素受體需要一系列復(fù)雜的事件。
這些過程中的一個關(guān)鍵參與者是一種名為 Foxa2 的蛋白質(zhì)。我們的 DNA 以一種稱為染色質(zhì)的形式鎖定在我們的染色體內(nèi)。Foxa2 轉(zhuǎn)動那把鎖中的鑰匙。這會導(dǎo)致染色質(zhì)暫時打開。UVA 科學家確定，一旦發(fā)生這種情況，就會發(fā)生激素結(jié)合。他們發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxa2 還扮演著其他重要角色。打開染色質(zhì)后，它確保激活適當?shù)氖荏w并抑制競爭受體。研究人員、本科生 Nihal Reddy 的計算分析對于證明這一點至關(guān)重要。
根據(jù)他們的發(fā)現(xiàn)，研究人員將 Foxa2 稱為激素結(jié)合過程中的“守門人”。研究人員得出結(jié)論，它也可能充當細胞核中其他 II 型受體的看門人。
“人們不相信我們，因為他們有一個長期依賴的不同模型。我們的初步發(fā)現(xiàn)僅描述了 LXRα。我們決定將 FXR 包括在內(nèi)，以顯示 Foxa2 以一種共同的機制打開多個受體的 DNA，”研究人員小龍威說，他是一篇概述這些發(fā)現(xiàn)的新科學論文的共同第一作者。“這涉及將我們進行的大量基因組實驗的數(shù)量增加一倍，我花了一段時間才完成。但這是值得的。”
另一個令人驚訝的發(fā)現(xiàn)：以前，科學家們認為配體(或人工激素)結(jié)合只會導(dǎo)致受體激活基因。但是 Bochkis 和她的合作者的新作品改變了這種信念。配體結(jié)合迫使 Foxa2 和核受體相互作用;這導(dǎo)致 Foxa2 打開 DNA，隨后受體結(jié)合和基因激活。他們發(fā)現(xiàn)，沒有配體，F(xiàn)oxa2 和核受體不會相互作用。
標簽： 細胞
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