在脊椎動物中，大外顯子經(jīng)常跳過剪接事件并且在進(jìn)化上是保守的。名古屋大學(xué)的科學(xué)家們，由 Akio Masuda 副教授領(lǐng)導(dǎo)，最近確定了富含無序區(qū)域的大組成型外顯子的調(diào)控剪接背后的機(jī)制，以及它們可能參與轉(zhuǎn)錄因子的組裝。他們還解釋了兩組不同剪接因子的雙重調(diào)節(jié)如何確保包含大外顯子的轉(zhuǎn)錄因子的相分離。
剪接事件，其中 RNA 轉(zhuǎn)錄本(基因序列的 RNA 拷貝)的非編碼部分在 RNA 翻譯成蛋白質(zhì)之前被剪掉，對于基因表達(dá)調(diào)控和蛋白質(zhì)多樣性至關(guān)重要。然而，在脊椎動物中，大的外顯子，即 RNA 轉(zhuǎn)錄的編碼部分，不容易被剪接因子識別，導(dǎo)致“外顯子跳躍”。
有趣的是，大外顯子中存在“內(nèi)在無序區(qū)域”(IDR) 來抵消這一點，其中包含有助于它們剪接的順式增強(qiáng)子(調(diào)節(jié)附近基因轉(zhuǎn)錄的非編碼 DNA 區(qū)域)。多年來，科學(xué)家們一直對大型外顯子在脊椎動物進(jìn)化過程中彌補(bǔ)其存在和保留的機(jī)制很感興趣。雖然有一些關(guān)于大外顯子順式調(diào)節(jié)的報道，但對反式調(diào)節(jié)(遠(yuǎn)距離基因表達(dá)的調(diào)節(jié))的研究仍然滯后。
在The EMBO Journal 上發(fā)表的一項新研究中，Masuda 博士和他的團(tuán)隊研究了轉(zhuǎn)錄因子如何選擇性地剪接大外顯子，以及這一過程是否在脊椎動物物種中是保守的。他們檢查了許多 RNA 結(jié)合蛋白 (RBP) 與大組成型外顯子 (LCE) 或存在于基因內(nèi)具有相同功能的所有蛋白質(zhì)中的外顯子結(jié)合的能力，并發(fā)現(xiàn) LCE 編碼氨基酸、脯氨酸和絲氨酸，作為“富含絲氨酸/精氨酸的剪接因子”(SRSF3)——一種蛋白質(zhì)編碼基因——和一種被稱為“異質(zhì)核糖核蛋白”(hnRNPs)的RBP的結(jié)合位點，兩者都以相反的方式調(diào)節(jié)剪接。
該團(tuán)隊使用來自耗盡 SRSF3 的小鼠和人類細(xì)胞的 RNA 測序的高通量數(shù)據(jù)，并確定了近 3000 個招募 SRSF (S3-LCE) 的 LCE。他們觀察到 SRSF 更喜歡與這些外顯子上的“富含胞苷的基序”結(jié)合，這有助于剪接過程。對這一發(fā)現(xiàn)感到興奮，他們著手確定一種剪接消音器來對抗 SRSF3 活動，并發(fā)現(xiàn)了一組抑制 S3-LCE 剪接的 hnRNP。然而，抑制是最小的，可以被 SRSF3 掩蓋。“我們發(fā)現(xiàn) SRSF3 超越了 hnRNP K 對大外顯子的剪接抑制活性，”增田博士說。
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