2022年1月17日整理發(fā)布：NPM1mut MRD在處于EOT的患者中的臨床影響

2022年1月17日整理發(fā)布：伴有NPM1基因突變(NPM1mut)的急性髓系白血病(AML)是AML中最常見的復發(fā)性基因異常亞型。監(jiān)測NPM1mut微小殘留病(MRD)在強化化療后的患者評估中具有重要作用。約25%-50%的NPM1mut患者在治療結束(EOT)時有持續(xù)性MRD，具有較高的復發(fā)風險。歐洲白血病網(wǎng)(ELN)將低拷貝數(shù)的分子持久性(MP-LCN)定義為完全緩解(CR)的MRD陽性，每105個ABL拷貝數(shù)中有<1000到2000個轉錄本，EOT后收集的2個陽性樣本之間的相對增加<1-log。英國國家癌癥研究所工作組報告了移植前NPM1mut MRD對異基因造血干細胞移植(HSCT)后復發(fā)風險的影響。然而，未接受移植的持續(xù)性NPM1mut患者的臨床預后尚不清楚。因此，此項研究試圖描述NPM1mut MRD在處于EOT的患者中的臨床影響，并確定與疾病進展相關的因素。[1]

研究方法

入組標準：新診斷的NPM1mut AML患者接受了≥2個周期的強化化療，EOT時骨髓中存在NPM1mut MRD，且患者在第一次CR時未計劃進行HSCT。英國的患者來自兩項英國國家癌癥研究所的前瞻性研究(2009-2014年AML17研究和2017-2019年6月AML19研究)，澳大利亞的患者是通過回顧性識別納入此項研究(2015-2020年)。

骨髓標本采用定量逆轉錄聚合酶鏈反應分析。采用ELN MRD推薦的分子進展或復發(fā)(統(tǒng)稱為分子學衰竭)、MP-LCN和完全分子緩解(CRMRD-)的定義。2例受試者未嚴格符合ELN分子學衰竭標準：1例分子進展增加幅度未達到1-log10，另一例在沒有確定樣本的情況下出現(xiàn)分子學復發(fā)。生存情況評估包括從EOT至死亡(總生存期[OS])和/或形態(tài)學復發(fā)(無復發(fā)生存期[RFS])，和/或分子學衰竭(無事件生存[EFS])。Cox模型用于單變量和多變量分析。

研究結果

研究共納入100例NPM1mut MRD的患者，距最后一次化療的中位時間為36天(范圍19-90天)。中位年齡為50歲，85%的患者核型正常，39%的患者在診斷時伴有FLT3 -內(nèi)部串聯(lián)復制(ITD)(17%等位基因比≥0.5)。在EOT時，中位NPM1mut水平為13個拷貝數(shù)(范圍0.3-20756;5例患者>2000)，與基線相比，中位降幅為4.5-log(范圍1.8-6.0;7例患者基線資料缺失)。在本研究隊列中，無論完成化療方案種類的數(shù)量(范圍2-5個)，EOT時患者MRD水平均具有可比性。EOT MRD評估時間較長的患者，其EFS和RFS也較長。

中位隨訪23.5個月，死亡29例，其中2例搶先強化挽救治療后死亡。共有41例患者出現(xiàn)形態(tài)學復發(fā)，其中16例之前未發(fā)現(xiàn)分子學衰竭：8例在復發(fā)90天內(nèi)(范圍6-73天)進行了MRD檢測，3例在間隔>90天后進行了檢測;1例髓外疾病進展;1例NPM1野生型復發(fā);其中3例未被監(jiān)測。39例患者(40%)隨后的MRD水平符合MP-LCN標準，2年EFS率為58%。

為了研究EOT時檢測到的持續(xù)性NPM1mut MRD的臨床影響，每隔3個月對患者的病情進行評估。通過3個月時的首次分析顯示，9%的患者出現(xiàn)了形態(tài)學復發(fā)，27%的患者出現(xiàn)了分子學衰竭，15%的患者自發(fā)獲得了持續(xù)的CRMRD-。到12個月分析時，15%發(fā)生形態(tài)學復發(fā)，43%發(fā)生分子學衰竭，30%發(fā)生CRMRD-，12%發(fā)生MP-LCN(圖1)。在最后的隨訪中，9例患者(9%)的持續(xù)MP-LCN時間中位數(shù)為14個月(范圍9-32個月)，存活中位時間為20.5個月(范圍9-35個月)。從研究開始，31例患者(32%)自發(fā)達到CRMRD-，持續(xù)時間>6個月，且大多數(shù)患者(81%)在前6個月內(nèi)達到CRMRD-，只有1例患者隨后在隨訪期間進展。

MP-LCN在核心結合因子-AML(CBF-AML)中是一種特征性的現(xiàn)象。每105個 ABL中NPM1mut轉錄持續(xù)>1000-2000拷貝數(shù)，與疾病復發(fā)風險較高相關。但是在此次研究中，由于患者在達到該拷貝數(shù)之前已接受了搶先治療，該拷貝數(shù)無法確認。此外，10例沒有進行搶先治療的分子學衰竭(增加>1-log)患者全部復發(fā)。在最后一次隨訪時，無事件生存的39例患者記錄的最高NPM1mut MRD水平僅為90個拷貝。本研究未進行配對外周血和骨髓取樣。因此，外周血中MP-LCN的臨床相關性無法解決。

在前12個月內(nèi)經(jīng)歷過分子學衰竭的43例患者(44%)中，33例(77%)在形態(tài)學復發(fā)前進行搶先挽救治療，與未接受搶先挽救治療的患者相比，RFS顯著延長(中位數(shù)10.6 vs 0.7個月)。接受或未接受搶先治療的患者從EOT到分子學衰竭的時間相似(中位數(shù)64 vs 99天)。

分子學衰竭后開始搶先治療的中位時間為27天(范圍9-149天)，治療包括基于FLAG(氟達拉濱+阿糖胞苷+重組人粒細胞刺激因子)化療方案(n=13)、維奈克拉加小劑量阿糖胞苷(n=11)、立即HSCT(n=5)或其他。在10例直到形態(tài)學復發(fā)才開始挽救治療的患者中，分子學衰竭和形態(tài)學復發(fā)之間的中位間隔為21天(范圍11-89天)。研究使用了各種MRD指導的搶先療法，從阿扎胞苷到強化挽救化療;根據(jù)既往報道的基于維奈克拉的低強度治療在治療11/12例(92%)患者中消除NPM1mut MRD的有希望的作用。搶先治療的生存益處需要未來的前瞻性評估。

研究還分析了與分子學衰竭、形態(tài)復發(fā)和死亡相關的變量。在單變量分析中，與分子學衰竭顯著相關的變量為：診斷時的白細胞計數(shù)和FLT3-ITD、接受的化療療程和EOT NPM1mut MRD水平。在多變量分析中(并經(jīng)逆向選擇證實)，分子學衰竭只與基線FLT3-ITD和EOT NPM1mut減少呈顯著相關。多數(shù)同時存在基線FLT3-ITD和EOT NPM1mut減少2種危險因素的患者(16%)在4個月內(nèi)復發(fā)(中位數(shù)1.4個月)，少數(shù)患者存活超過12個月(中位數(shù)7.3個月)。有0或1個危險因素的患者1年EFS率為42% - 60%，1年OS率為80% - 88%(如下圖)。NPM1mut MRD在誘導化療后的預后價值此前有報道，經(jīng)過2個誘導周期或誘導后降低<4-log后外周血中仍可檢測到MRD的患者，3年復發(fā)風險分別為82%和66%。在英國隊列的亞組分析中，除了第2療程后的外周血MRD狀態(tài)外，這兩個不良因素仍然顯著。

一項敏感性分析顯示，英國vs澳大利亞隊列(中位數(shù)4.6 vs 4.4 log)，標準vs高劑量阿糖胞苷誘導(4.5 vs 4.8-log)，以及使用或不使用吉妥珠單抗(4.8 vs 4.5 log)在EOT時MRD對數(shù)降低程度相似。在診斷為FLT3-ITD陽性的患者中，在接受米哚妥林治療的患者中，觀察到在EOT時MRD降低趨勢更大(5.1 vs 4.4 log，p=0.18)，但在維持期轉換為CRMRD-沒有差異(36% vs 35%)。

研究結論

NPM1mut MRD陽性的患者在完成強化化療后且首次緩解時未接受HSCT治療，其病程有很大一部分(42%)在1年內(nèi)保持無復發(fā)，或是自發(fā)實現(xiàn)CRMRD-(30%)，或是在骨髓中保留低水平轉錄物12個月(12%)。與后續(xù)疾病進展相關的危險因素包括診斷時并發(fā)的FLT3-ITD和EOT時MRD反應不佳。這些信息對于臨床醫(yī)生使用NPM1mut MRD進行EOT移植決策是有價值的。在分子學衰竭的管理中，搶先治療的作用仍有待確定。

劉加軍教授點評

多種因素共同影響著AML的預后，例如年齡、外周血白細胞數(shù)、細胞遺傳學異常、MRD等。隨著醫(yī)學水平的發(fā)展以及各種新藥的出現(xiàn)，白血病的完全緩解率得到了很大改善，但仍有相當一部分病人在 CR 后出現(xiàn)復發(fā)，生存期縮短，最終導致死亡，其中最主要的根源是骨髓中 MRD 的持續(xù)存在。MRD是指白血病誘導化療完全緩解后(或骨髓移植治療后)，在體內(nèi)殘留少量白血病細胞的狀態(tài)。MRD可作為預后評價的敏感指標。MRD<10-4復發(fā)可能性小，MRD>10-4提示疾病復發(fā)可能性大，且 MRD 值越小無復發(fā)生存期(RFS)越長。

在正常核型成人AML中，NPM1mut率為45% - 64%，女性更多見，是AML種最常見的重現(xiàn)性基因異常之一。AML患者伴NPM1mut且不伴FLT3-ITD或伴低頻FLT3-ITD突變時常提示預后良好，歸為低危組，指南中指出，NPM1mut AML和FLT3-ITD低等位基因比可能預后較好，患者不應常規(guī)進行異基因造血細胞移植[2]。在SWOG試驗中，年齡55-65歲的攜帶NPM1陽性/FLT3-ITD陰性基因型的患者，相對于未攜帶次基因型的患者，2年總生存期(OS)顯著改善(70% vs 32%;P< 0.001)。另外，年齡55-65歲的攜帶NPM1陽性/FLT3-ITD陰性基因型的患者，相對于>65歲的攜帶此基因型的患者，2年OS也顯著改善(70% vs 27%;P< 0.001);>65歲的攜帶此基因型的患者潛在生存獲益較小(27% vs 16%;P= 0.33)[3]。但NPM1若合并FLT3-ITD高頻突變時則仍提示預后不良。所以，監(jiān)測NPM1mut MRD在強化化療后的患者評估中具有重要作用。

本研究共納入100例NPM1mut MRD的患者，研究試圖描述NPM1mut MRD在處于EOT的患者中的臨床影響，并確定與疾病進展相關的因素，每隔3個月對患者的病情進行評估。研究表明與后續(xù)疾病進展相關的危險因素包括診斷時并發(fā)的FLT3-ITD和EOT時MRD反應不佳。該項研究結果豐富臨床醫(yī)生對于AML患者的預后判斷同時也確定了該信息對于臨床醫(yī)生使用NPM1mut MRD進行EOT移植決策是有價值的。

患者的一般臨床情況、疾病分型、細胞遺傳學因素、分組生物學因素、多要耐藥因素等都會對AML患者產(chǎn)生不同的臨床影響，且不同因素在AML疾病發(fā)展不同階段的特定性影響也不盡相同。近期有研究顯示，兩療程誘導化療后外周血監(jiān)測仍持續(xù)存在NPM1mut與復發(fā)風險有關，那對于NPM1mut MRD狀態(tài)是否也會是復發(fā)患者的重要影響因素?未來仍然需要大樣本的隨機臨床研究豐富對于NPM1mut MRD狀態(tài)甚至其他更多因素對AML患者影響，豐富AML臨床治療與決策。

目前NPM1mut的患者的治療，尚無靶向NPM1mut或下游信號通路的治療方法，近期的臨床研究結果已經(jīng)確定對NPM1mut AML特別有效的藥物聯(lián)合方案。NPM1mut的患者經(jīng)阿扎胞苷+維奈克拉治療后療效較好，在Viale的研究中的亞組分析中，納入37例NPM1mut的患者，維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷的治療的復合緩解率為66.7%[4]。另外一項來自MD安德森癌癥中心的回顧性隊列研究，共納入了303例接受一線AML治療的NPM1mut患者，維奈克拉+去甲基化藥物(HMA)治療的復合緩解率可高達96%，與強誘導化療治療相似，強誘導化療為3.7年，而維奈克拉+HMA治療組，中位OS仍未達到[5]。

此外，一項單中心，單臂，開放標簽的Ⅱ期試驗研究旨在評估單藥放線菌素在復發(fā)/難治性(R/R)NPM1mut的成年AML患者中的安全性和有效性。研究結果顯示，經(jīng)過治療，4例患者在一或兩個誘導周期后獲得了CR/CRi，3例獲得CR的患者在7個月內(nèi)復發(fā)，但有1例接受了半相合造血干細胞移植的病人，在移植4.7年后依然存活，且RT-qPCR沒有檢測到MRD。研究結果也顯示，放線菌素是復發(fā)/難治性NPM1mut AML的潛在治療選擇。[6]

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