2022年1月17日整理發(fā)布：NPM1mut MRD在處于EOT的患者中的臨床影響

2022年1月17日整理發(fā)布：伴有NPM1基因突變(NPM1mut)的急性髓系白血病(AML)是AML中最常見(jiàn)的復(fù)發(fā)性基因異常亞型。監(jiān)測(cè)NPM1mut微小殘留病(MRD)在強(qiáng)化化療后的患者評(píng)估中具有重要作用。約25%-50%的NPM1mut患者在治療結(jié)束(EOT)時(shí)有持續(xù)性MRD，具有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。歐洲白血病網(wǎng)(ELN)將低拷貝數(shù)的分子持久性(MP-LCN)定義為完全緩解(CR)的MRD陽(yáng)性，每105個(gè)ABL拷貝數(shù)中有<1000到2000個(gè)轉(zhuǎn)錄本，EOT后收集的2個(gè)陽(yáng)性樣本之間的相對(duì)增加<1-log。英國(guó)國(guó)家癌癥研究所工作組報(bào)告了移植前NPM1mut MRD對(duì)異基因造血干細(xì)胞移植(HSCT)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的影響。然而，未接受移植的持續(xù)性NPM1mut患者的臨床預(yù)后尚不清楚。因此，此項(xiàng)研究試圖描述NPM1mut MRD在處于EOT的患者中的臨床影響，并確定與疾病進(jìn)展相關(guān)的因素。[1]

研究方法

入組標(biāo)準(zhǔn)：新診斷的NPM1mut AML患者接受了≥2個(gè)周期的強(qiáng)化化療，EOT時(shí)骨髓中存在NPM1mut MRD，且患者在第一次CR時(shí)未計(jì)劃進(jìn)行HSCT。英國(guó)的患者來(lái)自兩項(xiàng)英國(guó)國(guó)家癌癥研究所的前瞻性研究(2009-2014年AML17研究和2017-2019年6月AML19研究)，澳大利亞的患者是通過(guò)回顧性識(shí)別納入此項(xiàng)研究(2015-2020年)。

骨髓標(biāo)本采用定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)分析。采用ELN MRD推薦的分子進(jìn)展或復(fù)發(fā)(統(tǒng)稱為分子學(xué)衰竭)、MP-LCN和完全分子緩解(CRMRD-)的定義。2例受試者未嚴(yán)格符合ELN分子學(xué)衰竭標(biāo)準(zhǔn)：1例分子進(jìn)展增加幅度未達(dá)到1-log10，另一例在沒(méi)有確定樣本的情況下出現(xiàn)分子學(xué)復(fù)發(fā)。生存情況評(píng)估包括從EOT至死亡(總生存期[OS])和/或形態(tài)學(xué)復(fù)發(fā)(無(wú)復(fù)發(fā)生存期[RFS])，和/或分子學(xué)衰竭(無(wú)事件生存[EFS])。Cox模型用于單變量和多變量分析。

研究結(jié)果

研究共納入100例NPM1mut MRD的患者，距最后一次化療的中位時(shí)間為36天(范圍19-90天)。中位年齡為50歲，85%的患者核型正常，39%的患者在診斷時(shí)伴有FLT3 -內(nèi)部串聯(lián)復(fù)制(ITD)(17%等位基因比≥0.5)。在EOT時(shí)，中位NPM1mut水平為13個(gè)拷貝數(shù)(范圍0.3-20756;5例患者>2000)，與基線相比，中位降幅為4.5-log(范圍1.8-6.0;7例患者基線資料缺失)。在本研究隊(duì)列中，無(wú)論完成化療方案種類的數(shù)量(范圍2-5個(gè))，EOT時(shí)患者M(jìn)RD水平均具有可比性。EOT MRD評(píng)估時(shí)間較長(zhǎng)的患者，其EFS和RFS也較長(zhǎng)。

中位隨訪23.5個(gè)月，死亡29例，其中2例搶先強(qiáng)化挽救治療后死亡。共有41例患者出現(xiàn)形態(tài)學(xué)復(fù)發(fā)，其中16例之前未發(fā)現(xiàn)分子學(xué)衰竭：8例在復(fù)發(fā)90天內(nèi)(范圍6-73天)進(jìn)行了MRD檢測(cè)，3例在間隔>90天后進(jìn)行了檢測(cè);1例髓外疾病進(jìn)展;1例NPM1野生型復(fù)發(fā);其中3例未被監(jiān)測(cè)。39例患者(40%)隨后的MRD水平符合MP-LCN標(biāo)準(zhǔn)，2年EFS率為58%。

為了研究EOT時(shí)檢測(cè)到的持續(xù)性NPM1mut MRD的臨床影響，每隔3個(gè)月對(duì)患者的病情進(jìn)行評(píng)估。通過(guò)3個(gè)月時(shí)的首次分析顯示，9%的患者出現(xiàn)了形態(tài)學(xué)復(fù)發(fā)，27%的患者出現(xiàn)了分子學(xué)衰竭，15%的患者自發(fā)獲得了持續(xù)的CRMRD-。到12個(gè)月分析時(shí)，15%發(fā)生形態(tài)學(xué)復(fù)發(fā)，43%發(fā)生分子學(xué)衰竭，30%發(fā)生CRMRD-，12%發(fā)生MP-LCN(圖1)。在最后的隨訪中，9例患者(9%)的持續(xù)MP-LCN時(shí)間中位數(shù)為14個(gè)月(范圍9-32個(gè)月)，存活中位時(shí)間為20.5個(gè)月(范圍9-35個(gè)月)。從研究開(kāi)始，31例患者(32%)自發(fā)達(dá)到CRMRD-，持續(xù)時(shí)間>6個(gè)月，且大多數(shù)患者(81%)在前6個(gè)月內(nèi)達(dá)到CRMRD-，只有1例患者隨后在隨訪期間進(jìn)展。

MP-LCN在核心結(jié)合因子-AML(CBF-AML)中是一種特征性的現(xiàn)象。每105個(gè) ABL中NPM1mut轉(zhuǎn)錄持續(xù)>1000-2000拷貝數(shù)，與疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高相關(guān)。但是在此次研究中，由于患者在達(dá)到該拷貝數(shù)之前已接受了搶先治療，該拷貝數(shù)無(wú)法確認(rèn)。此外，10例沒(méi)有進(jìn)行搶先治療的分子學(xué)衰竭(增加>1-log)患者全部復(fù)發(fā)。在最后一次隨訪時(shí)，無(wú)事件生存的39例患者記錄的最高NPM1mut MRD水平僅為90個(gè)拷貝。本研究未進(jìn)行配對(duì)外周血和骨髓取樣。因此，外周血中MP-LCN的臨床相關(guān)性無(wú)法解決。

在前12個(gè)月內(nèi)經(jīng)歷過(guò)分子學(xué)衰竭的43例患者(44%)中，33例(77%)在形態(tài)學(xué)復(fù)發(fā)前進(jìn)行搶先挽救治療，與未接受搶先挽救治療的患者相比，RFS顯著延長(zhǎng)(中位數(shù)10.6 vs 0.7個(gè)月)。接受或未接受搶先治療的患者從EOT到分子學(xué)衰竭的時(shí)間相似(中位數(shù)64 vs 99天)。

分子學(xué)衰竭后開(kāi)始搶先治療的中位時(shí)間為27天(范圍9-149天)，治療包括基于FLAG(氟達(dá)拉濱+阿糖胞苷+重組人粒細(xì)胞刺激因子)化療方案(n=13)、維奈克拉加小劑量阿糖胞苷(n=11)、立即HSCT(n=5)或其他。在10例直到形態(tài)學(xué)復(fù)發(fā)才開(kāi)始挽救治療的患者中，分子學(xué)衰竭和形態(tài)學(xué)復(fù)發(fā)之間的中位間隔為21天(范圍11-89天)。研究使用了各種MRD指導(dǎo)的搶先療法，從阿扎胞苷到強(qiáng)化挽救化療;根據(jù)既往報(bào)道的基于維奈克拉的低強(qiáng)度治療在治療11/12例(92%)患者中消除NPM1mut MRD的有希望的作用。搶先治療的生存益處需要未來(lái)的前瞻性評(píng)估。

研究還分析了與分子學(xué)衰竭、形態(tài)復(fù)發(fā)和死亡相關(guān)的變量。在單變量分析中，與分子學(xué)衰竭顯著相關(guān)的變量為：診斷時(shí)的白細(xì)胞計(jì)數(shù)和FLT3-ITD、接受的化療療程和EOT NPM1mut MRD水平。在多變量分析中(并經(jīng)逆向選擇證實(shí))，分子學(xué)衰竭只與基線FLT3-ITD和EOT NPM1mut減少呈顯著相關(guān)。多數(shù)同時(shí)存在基線FLT3-ITD和EOT NPM1mut減少2種危險(xiǎn)因素的患者(16%)在4個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)(中位數(shù)1.4個(gè)月)，少數(shù)患者存活超過(guò)12個(gè)月(中位數(shù)7.3個(gè)月)。有0或1個(gè)危險(xiǎn)因素的患者1年EFS率為42% - 60%，1年OS率為80% - 88%(如下圖)。NPM1mut MRD在誘導(dǎo)化療后的預(yù)后價(jià)值此前有報(bào)道，經(jīng)過(guò)2個(gè)誘導(dǎo)周期或誘導(dǎo)后降低<4-log后外周血中仍可檢測(cè)到MRD的患者，3年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別為82%和66%。在英國(guó)隊(duì)列的亞組分析中，除了第2療程后的外周血MRD狀態(tài)外，這兩個(gè)不良因素仍然顯著。

一項(xiàng)敏感性分析顯示，英國(guó)vs澳大利亞隊(duì)列(中位數(shù)4.6 vs 4.4 log)，標(biāo)準(zhǔn)vs高劑量阿糖胞苷誘導(dǎo)(4.5 vs 4.8-log)，以及使用或不使用吉妥珠單抗(4.8 vs 4.5 log)在EOT時(shí)MRD對(duì)數(shù)降低程度相似。在診斷為FLT3-ITD陽(yáng)性的患者中，在接受米哚妥林治療的患者中，觀察到在EOT時(shí)MRD降低趨勢(shì)更大(5.1 vs 4.4 log，p=0.18)，但在維持期轉(zhuǎn)換為CRMRD-沒(méi)有差異(36% vs 35%)。

研究結(jié)論

NPM1mut MRD陽(yáng)性的患者在完成強(qiáng)化化療后且首次緩解時(shí)未接受HSCT治療，其病程有很大一部分(42%)在1年內(nèi)保持無(wú)復(fù)發(fā)，或是自發(fā)實(shí)現(xiàn)CRMRD-(30%)，或是在骨髓中保留低水平轉(zhuǎn)錄物12個(gè)月(12%)。與后續(xù)疾病進(jìn)展相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括診斷時(shí)并發(fā)的FLT3-ITD和EOT時(shí)MRD反應(yīng)不佳。這些信息對(duì)于臨床醫(yī)生使用NPM1mut MRD進(jìn)行EOT移植決策是有價(jià)值的。在分子學(xué)衰竭的管理中，搶先治療的作用仍有待確定。

劉加軍教授點(diǎn)評(píng)

多種因素共同影響著AML的預(yù)后，例如年齡、外周血白細(xì)胞數(shù)、細(xì)胞遺傳學(xué)異常、MRD等。隨著醫(yī)學(xué)水平的發(fā)展以及各種新藥的出現(xiàn)，白血病的完全緩解率得到了很大改善，但仍有相當(dāng)一部分病人在 CR 后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，生存期縮短，最終導(dǎo)致死亡，其中最主要的根源是骨髓中 MRD 的持續(xù)存在。MRD是指白血病誘導(dǎo)化療完全緩解后(或骨髓移植治療后)，在體內(nèi)殘留少量白血病細(xì)胞的狀態(tài)。MRD可作為預(yù)后評(píng)價(jià)的敏感指標(biāo)。MRD<10-4復(fù)發(fā)可能性小，MRD>10-4提示疾病復(fù)發(fā)可能性大，且 MRD 值越小無(wú)復(fù)發(fā)生存期(RFS)越長(zhǎng)。

在正常核型成人AML中，NPM1mut率為45% - 64%，女性更多見(jiàn)，是AML種最常見(jiàn)的重現(xiàn)性基因異常之一。AML患者伴NPM1mut且不伴FLT3-ITD或伴低頻FLT3-ITD突變時(shí)常提示預(yù)后良好，歸為低危組，指南中指出，NPM1mut AML和FLT3-ITD低等位基因比可能預(yù)后較好，患者不應(yīng)常規(guī)進(jìn)行異基因造血細(xì)胞移植[2]。在SWOG試驗(yàn)中，年齡55-65歲的攜帶NPM1陽(yáng)性/FLT3-ITD陰性基因型的患者，相對(duì)于未攜帶次基因型的患者，2年總生存期(OS)顯著改善(70% vs 32%;P< 0.001)。另外，年齡55-65歲的攜帶NPM1陽(yáng)性/FLT3-ITD陰性基因型的患者，相對(duì)于>65歲的攜帶此基因型的患者，2年OS也顯著改善(70% vs 27%;P< 0.001);>65歲的攜帶此基因型的患者潛在生存獲益較小(27% vs 16%;P= 0.33)[3]。但NPM1若合并FLT3-ITD高頻突變時(shí)則仍提示預(yù)后不良。所以，監(jiān)測(cè)NPM1mut MRD在強(qiáng)化化療后的患者評(píng)估中具有重要作用。

本研究共納入100例NPM1mut MRD的患者，研究試圖描述NPM1mut MRD在處于EOT的患者中的臨床影響，并確定與疾病進(jìn)展相關(guān)的因素，每隔3個(gè)月對(duì)患者的病情進(jìn)行評(píng)估。研究表明與后續(xù)疾病進(jìn)展相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括診斷時(shí)并發(fā)的FLT3-ITD和EOT時(shí)MRD反應(yīng)不佳。該項(xiàng)研究結(jié)果豐富臨床醫(yī)生對(duì)于AML患者的預(yù)后判斷同時(shí)也確定了該信息對(duì)于臨床醫(yī)生使用NPM1mut MRD進(jìn)行EOT移植決策是有價(jià)值的。

患者的一般臨床情況、疾病分型、細(xì)胞遺傳學(xué)因素、分組生物學(xué)因素、多要耐藥因素等都會(huì)對(duì)AML患者產(chǎn)生不同的臨床影響，且不同因素在AML疾病發(fā)展不同階段的特定性影響也不盡相同。近期有研究顯示，兩療程誘導(dǎo)化療后外周血監(jiān)測(cè)仍持續(xù)存在NPM1mut與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，那對(duì)于NPM1mut MRD狀態(tài)是否也會(huì)是復(fù)發(fā)患者的重要影響因素?未來(lái)仍然需要大樣本的隨機(jī)臨床研究豐富對(duì)于NPM1mut MRD狀態(tài)甚至其他更多因素對(duì)AML患者影響，豐富AML臨床治療與決策。

目前NPM1mut的患者的治療，尚無(wú)靶向NPM1mut或下游信號(hào)通路的治療方法，近期的臨床研究結(jié)果已經(jīng)確定對(duì)NPM1mut AML特別有效的藥物聯(lián)合方案。NPM1mut的患者經(jīng)阿扎胞苷+維奈克拉治療后療效較好，在Viale的研究中的亞組分析中，納入37例NPM1mut的患者，維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷的治療的復(fù)合緩解率為66.7%[4]。另外一項(xiàng)來(lái)自MD安德森癌癥中心的回顧性隊(duì)列研究，共納入了303例接受一線AML治療的NPM1mut患者，維奈克拉+去甲基化藥物(HMA)治療的復(fù)合緩解率可高達(dá)96%，與強(qiáng)誘導(dǎo)化療治療相似，強(qiáng)誘導(dǎo)化療為3.7年，而維奈克拉+HMA治療組，中位OS仍未達(dá)到[5]。

此外，一項(xiàng)單中心，單臂，開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅱ期試驗(yàn)研究旨在評(píng)估單藥放線菌素在復(fù)發(fā)/難治性(R/R)NPM1mut的成年AML患者中的安全性和有效性。研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)治療，4例患者在一或兩個(gè)誘導(dǎo)周期后獲得了CR/CRi，3例獲得CR的患者在7個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，但有1例接受了半相合造血干細(xì)胞移植的病人，在移植4.7年后依然存活，且RT-qPCR沒(méi)有檢測(cè)到MRD。研究結(jié)果也顯示，放線菌素是復(fù)發(fā)/難治性NPM1mut AML的潛在治療選擇。[6]

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