肺癌是美國(guó)第二常見的癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的第一大原因。盡管治療選擇取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但大多數(shù)肺癌患者的預(yù)后極差，平均五年生存率為 21.7%。為了幫助為這一患者群體確定新的藥物靶點(diǎn)，莫菲特癌癥中心的研究人員正在努力提高他們對(duì)肺癌背后分子機(jī)制的理解。在Nature Communications上發(fā)表的一篇新文章中，Elsa R. Flores 博士的實(shí)驗(yàn)室與貝勒醫(yī)學(xué)院和 MD 安德森癌癥中心合作，展示了蛋白質(zhì) ΔNp63 如何通過(guò)調(diào)節(jié)干細(xì)胞和被稱為增強(qiáng)劑的關(guān)鍵元素促進(jìn)疾病發(fā)展，調(diào)節(jié)控制細(xì)胞身份的基因。
癌癥發(fā)展的流行理論之一表明，干細(xì)胞中信號(hào)通路的改變可能導(dǎo)致疾病發(fā)展。干細(xì)胞存在于所有組織中，具有自我更新的能力和分化成多種細(xì)胞的潛力。蛋白質(zhì) ΔNp63 在干細(xì)胞和皮膚癌的調(diào)節(jié)中起重要作用。它也在肺內(nèi)表達(dá);然而，人們對(duì)它如何在肺癌發(fā)展中發(fā)揮作用知之甚少。
鑒于其在皮膚中的作用，Moffitt 研究人員假設(shè) ΔNp63 在肺中可能具有相似的功能。他們使用肺腺癌和鱗狀細(xì)胞癌的臨床前小鼠模型以及人類癌細(xì)胞系進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)，以確定 ΔNp63 在肺癌發(fā)展中的作用。他們創(chuàng)造了肺中缺乏 ΔNp63 的小鼠，并發(fā)現(xiàn)與對(duì)照小鼠相比，沒(méi)有 ΔNp63 的小鼠發(fā)生的肺腫瘤更少，干細(xì)胞也更少。這些觀察結(jié)果表明，ΔNp63 可能作為腫瘤啟動(dòng)子發(fā)揮作用，并調(diào)節(jié)肺中干細(xì)胞的自我更新和分化過(guò)程，就像它在皮膚中一樣。
接下來(lái)，弗洛雷斯實(shí)驗(yàn)室進(jìn)一步研究了 ΔNp63 控制的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)該蛋白調(diào)節(jié)參與細(xì)胞分化和細(xì)胞身份的基因的增強(qiáng)子區(qū)域，其中關(guān)鍵基因之一是 BCL9L。
其他研究發(fā)現(xiàn)，BCL9L 介導(dǎo) ΔNp63 在肺癌亞型腺癌和鱗狀細(xì)胞癌中的腫瘤促進(jìn)作用。重要的是，他們還發(fā)現(xiàn) BCL9L 水平高的肺腺癌患者預(yù)后較差。
“我們的研究結(jié)果表明 ΔNp63 具有統(tǒng)一的致癌作用，可調(diào)節(jié)肺腺癌和鱗狀細(xì)胞肺癌中肺癌干細(xì)胞的增強(qiáng)子景觀。我們將利用這些發(fā)現(xiàn)開發(fā)新的治療方法來(lái)抑制這些高度致命的腫瘤類型的發(fā)展， ”弗洛雷斯說(shuō)，他是基礎(chǔ)科學(xué)副中心主任，也是莫菲特分子腫瘤學(xué)系的高級(jí)成員。
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