在一定程度上，腎臟在受傷后具有自我修復(fù)的能力，但這種內(nèi)在修復(fù)可能會發(fā)生轉(zhuǎn)變?yōu)椴煌耆迯?fù)，從而導(dǎo)致不可逆的損害和慢性腎病(CKD)。由馬薩諸塞州總醫(yī)院 (MGH) 的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個團隊最近使用源自人類干細胞的腎臟類器官來識別對維持腎臟健康修復(fù)很重要的基因。發(fā)表在《科學轉(zhuǎn)化醫(yī)學》上的研究結(jié)果可能會導(dǎo)致新的目標，以幫助預(yù)防或治療 CKD。
盡管在動物研究中已經(jīng)確定了涉及腎臟修復(fù)的各種因素，但將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床是困難的，因為許多被認為對動物安全有效的治療方法隨后在臨床試驗中被發(fā)現(xiàn)有毒或無效。類似于微型腎臟的人類腎臟類器官可以幫助研究人員避免這些挫折。
“我們開創(chuàng)了人類腎臟類器官的工作，并認為它們將有助于 CKD 的治療開發(fā)，”主要作者、醫(yī)學博士、MGH 腎臟病學部的研究員 Navin Gupta 說。“作為醫(yī)學科學家，我們希望在人體細胞中創(chuàng)建一種新的 CKD 模型，以促進藥物開發(fā)。”
當 Gupta 和他的同事將人類腎臟類器官暴露于可能損害腎臟的化療藥物順鉑時，該治療改變了正在經(jīng)歷內(nèi)在修復(fù)的腎細胞內(nèi) 159 個基因和 29 個信號通路的表達。他們發(fā)現(xiàn)的許多基因，包括稱為 FANCD2 和 Rad51 的 2 個基因，在內(nèi)源性修復(fù)過程中被激活，但隨著腎損傷變得不可逆轉(zhuǎn)，它們的表達下降。當 DNA 在細胞內(nèi)受損時，這些基因編碼的蛋白質(zhì)在 DNA 修復(fù)中發(fā)揮作用。在腎損傷小鼠模型和人腎活檢中進行的額外實驗證實了在腎類器官中發(fā)現(xiàn)的發(fā)現(xiàn)。
最后，通過藥物篩選測試，科學家們在研究人員的順鉑誘導(dǎo)的類器官損傷模型中發(fā)現(xiàn)了一種稱為 SCR7 的化合物，該化合物有助于維持 FANCD2 和 RAD51 的活性，從而挽救正常組織修復(fù)并防止 CKD 的進展。
“我們已經(jīng)證明，激活 DNA 修復(fù)機制可以幫助維持健康的腎臟狀態(tài)，”MGH 腎臟病學部首席研究員、醫(yī)學博士、醫(yī)學博士 Ryuji Morizane 說。“在未來，這種方法可能會成為 CKD 患者的一種新的治療選擇。”
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