迫切需要有效的聯(lián)合療法來(lái)治療對(duì)現(xiàn)有治療方案不敏感的三陰性乳腺癌 (TNBC)。然而，傳統(tǒng)小分子組合的協(xié)同效力受到限制，主要是由于不匹配的摩爾比、不一致的藥代動(dòng)力學(xué)和單個(gè)藥物的瘤內(nèi)積累。當(dāng)前的納米技術(shù)在先進(jìn)的組合藥物遞送方面提供了無(wú)與倫比的發(fā)展，特別是在體內(nèi)的比例藥物遞送。2020年4月，基于SN38的抗體-藥物偶聯(lián)物(sacituzumab govitecan)獲FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性TNBC患者。SN38 是一種有效的拓?fù)洚悩?gòu)酶 I (TOP1) 抑制劑，可在 DNA 復(fù)制過(guò)程中誘導(dǎo) DNA 單鏈或雙鏈斷裂。越來(lái)越多的證據(jù)表明，自噬(“自食”)在維持基因組穩(wěn)定性和調(diào)節(jié) DNA 修復(fù)方面發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)自噬抑制劑HCQ通過(guò)損害DNA損傷修復(fù)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)SN38的反應(yīng)，并獲得TNBC細(xì)胞中協(xié)同HCQ/SN38摩爾比的范圍。
為了進(jìn)一步提升協(xié)同效應(yīng)，他們開(kāi)發(fā)了一種納米前藥策略，用于實(shí)施 SN38 和 HCQ 的比例組合。SN38或HCQ通過(guò)二硫鍵與兩親性聚合物相連，在內(nèi)源性高水平的腫瘤細(xì)胞內(nèi)GSH下可特異性裂解釋放母體藥物，從而避免在正常組織中的無(wú)差別釋放。兩種聚合物前藥以優(yōu)化的協(xié)同摩爾比按比例共組裝成納米顆粒 Combo NP。Combo NP 不僅顯著改善了兩種藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和腫瘤分布，而且實(shí)現(xiàn)了設(shè)計(jì)的比例遞送，在轉(zhuǎn)移性 TNBC 小鼠中與游離藥物組合方案相比，具有更好的抗腫瘤活性。
本研究側(cè)重于同時(shí)研究基因毒劑 (SN38) 和自噬抑制劑 (HCQ) 的基本原理和協(xié)同機(jī)制，并提供基于聚合前藥的共遞送范例，以克服傳統(tǒng)小分子藥物組合的缺點(diǎn)，從而為 TBNC 治療產(chǎn)生增強(qiáng)的抗腫瘤效力。
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