結(jié)核病是一種頑固的疾病，由更頑固的微生物引起。雖然許多細(xì)菌感染會(huì)在開始使用抗生素后幾天內(nèi)消退，但結(jié)核病通常會(huì)在大約六個(gè)月內(nèi)拒絕讓步，在某些情況下，可能永遠(yuǎn)不會(huì)釋放它對(duì)人體的毒爪。它在 2020 年奪走了 150 萬人的生命，在傳染病中僅次于 。
現(xiàn)在，Nature Microbiology上的一項(xiàng)新研究描繪了結(jié)核分枝桿菌 (Mtb) 細(xì)菌擺脫抗生素的方法，揭示了數(shù)百種藥物靶點(diǎn)，可以消除這種病原體的臭名昭著的耐藥性?？茖W(xué)家們還確定了一類現(xiàn)有的抗生素，它們可能對(duì)東南亞的一種主要菌株特別有效。
洛克菲勒大學(xué)宿主病原體生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人杰里米·洛克說：“檢查當(dāng)前藥物如何影響細(xì)菌生理學(xué)，以及細(xì)菌如何顛覆這一點(diǎn)，是我們開發(fā)更好治療組合的長(zhǎng)期目標(biāo)的一部分。”“這項(xiàng)研究是讓我們進(jìn)入那個(gè)領(lǐng)域的矛頭。”
Mtb 的全基因組視圖
研究人員從一個(gè)簡(jiǎn)單的問題開始。“我們只是想了解 Mtb 對(duì)不同抗生素耐藥性的所有基因，”Rock 實(shí)驗(yàn)室的研究生、該研究的合著者 Nick Poulton 說。該團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一個(gè)基于 CRISPR 基因敲除工具的平臺(tái)，該工具對(duì) Mtb 基因組進(jìn)行了搜索，將細(xì)菌與常見抗生素進(jìn)行對(duì)比，以量化每個(gè)基因的缺失或存在如何影響現(xiàn)有藥物的療效。
“這使我們能夠在一個(gè)單一的庫中研究 Mtb 基因組中的每個(gè)基因，并且我們能夠在不對(duì)細(xì)菌基因組進(jìn)行永久性改變的情況下抑制特定基因的表達(dá)，”Poulton 說。他們最終確定了 1,373 個(gè)基因，這些基因在沉默時(shí)會(huì)使 Mtb 容易受到抗生素的影響，而另外 775 個(gè)基因具有相反的效果——當(dāng)后一個(gè)基因被沉默時(shí)，細(xì)菌會(huì)產(chǎn)生更強(qiáng)的抗藥性。
特別是兩個(gè)基因，mtrA 和 mtrB，使 Mtb 對(duì)現(xiàn)有療法高度敏感。這些基因負(fù)責(zé)維持細(xì)菌的保護(hù)涂層，并可能在 Mtb 抵抗抗生素的天然能力中發(fā)揮作用。研究人員希望未來的療法可以通過阻止基因的功能來提高當(dāng)前抗生素的有效性
“當(dāng)你抑制這些基因時(shí)，許多細(xì)菌細(xì)胞過程就會(huì)出錯(cuò)，”Rock 實(shí)驗(yàn)室的前博士后研究員、該研究的合著者 Shuqi Li 說。“這使得 Mtb 對(duì)許多原本效果較差的藥物敏感。”
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