腫瘤學(xué)的主要挑戰(zhàn)之一是開發(fā)針對(duì) KRAS 癌基因的藥物。這些致癌基因——突變時(shí)會(huì)導(dǎo)致癌癥的基因——導(dǎo)致了四分之一的人類癌癥，包括死亡率最高的三種腫瘤類型：肺腺癌、結(jié)直腸癌和胰腺導(dǎo)管腺癌。
盡管 KRAS 致癌基因已在 40 年前由 Mariano Barbacid 的小組發(fā)現(xiàn)，但第一款針對(duì)它們的藥物——Sotorasib，Amgen——僅在一年前獲得 FDA 的批準(zhǔn)。與這一里程碑一樣重要的是，Sotorasib 僅對(duì)攜帶 KRAS 癌基因中存在的多種突變之一的腫瘤起作用，因此其臨床影響有限。此外，用這種藥物治療的患者在治療后幾個(gè)月內(nèi)就會(huì)產(chǎn)生耐藥性。
RAF1和肺腺癌
除了開發(fā)針對(duì) KRAS 的藥物之外，目前最活躍的研究領(lǐng)域之一是尋求確定負(fù)責(zé)傳輸 KRAS 致癌信號(hào)的蛋白質(zhì)抑制劑，例如 RAF1。
在這方面，Mariano Barbacid 的實(shí)驗(yàn)室使用忠實(shí)再現(xiàn)人類肺腺癌的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，四年前證明，消除 RAF1 蛋白可誘導(dǎo)大多數(shù)腫瘤消退，而沒(méi)有明顯的毒性作用。
目標(biāo)：降低 RAF1
這些觀察結(jié)果引起了人們對(duì)尋找能夠降解 RAF1 的藥物的極大興趣。今天發(fā)表在Molecular Cell上的一項(xiàng)新研究的結(jié)果為設(shè)計(jì) RAF1 降解劑打開了機(jī)會(huì)之窗，這些降解劑無(wú)論是單獨(dú)使用還是與 KRAS 抑制劑聯(lián)合使用，都可以對(duì)由 KRAS 致癌基因誘導(dǎo)的肺腺癌患者產(chǎn)生重要的治療效果。
確定 RAF1 的三維結(jié)構(gòu)是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的關(guān)鍵一步，因?yàn)樗沂玖怂幬锟梢曰瘜W(xué)錨定的蛋白質(zhì)部分，并促進(jìn)其被細(xì)胞機(jī)制破壞(細(xì)胞具有降解的清潔機(jī)制有缺陷或無(wú)用的蛋白質(zhì))。
負(fù)責(zé)這項(xiàng)工作的主要研究人員是來(lái)自 CNIO 的 Sara García-Alonso 和來(lái)自哥本哈根大學(xué)分子與結(jié)構(gòu)生物學(xué)小組的 Pablo Mesa。
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