使用由皮膚細胞制成的基于干細胞的新模型，科學家們發(fā)現(xiàn)了與 Stargardt 相關的 ABCA4 基因突變影響眼睛中稱為視網(wǎng)膜色素上皮 (RPE) 的一層細胞的第一個直接證據(jù)。這一發(fā)現(xiàn)指出了對 Stargardt 疾病進展的新認識，并提出了一種針對目前缺乏治療的疾病的治療策略。該研究在美國國立衛(wèi)生研究院下屬的國家眼科研究所(NEI)進行。該研究結果今天在線發(fā)表在《干細胞報告》上。
“這種新模型將加速 Stargardt 病療法的開發(fā)，”NEI 主任 Michael F. Chiang 醫(yī)學博士說，“我們?nèi)狈︶槍@種疾病的治療方法，部分原因是它很罕見。這種模型理論上創(chuàng)造了無限的人體細胞供研究。 "Stargardt 影響美國每 10,000 人中約有 1 人
Stargardt 病導致中樞視力和夜視力進行性喪失。視力喪失與 RPE 中富含脂質(zhì)的沉積物的毒性積聚有關，RPE 的主要工作是支持和滋養(yǎng)視網(wǎng)膜的感光感光器。在正常情況下，ABCA4 基因會產(chǎn)生一種蛋白質(zhì)來防止這種有毒物質(zhì)的積累。先前的研究表明，Stargardt 病是由 ABCA4 基因的多種突變引起的。已知超過 800 個 ABCA4 突變與廣譜的 Stargardt 病表型相關。
RPE 支持光感受器的一種方法是攝取它們用過的外部部分，這使細胞保持修剪和健康。在 Stargardt 病中，許多科學家認為 RPE 細胞在攝入外段時獲得有毒副產(chǎn)物后會死亡，這反過來會導致光感受器死亡和視力喪失。
目前對 Stargardt 病的大部分了解是通過研究小鼠模型獲得的，由于人類疾病的廣泛遺傳變異性，小鼠模型本質(zhì)上是有限的。借助 RPE 的人體模型，NEI 研究人員能夠確定 ABCA4 基因突變是否直接影響 RPE，而不依賴于光感受器。
為了開發(fā)該模型，研究人員從 Stargardt 患者身上提取皮膚細胞，將其轉(zhuǎn)化為干細胞，然后誘導干細胞分化為 RPE 細胞。檢查患者衍生的 RPE，研究人員在 RPE 細胞膜上檢測到 ABCA4 蛋白。他們通過使用基因編輯技術 CRISPR/Cas9 生成缺乏 ABCA4 的患者來源的 RPE，稱為 ABCA4 敲除，探索了 ABCA4 在 RPE 發(fā)育中的功能。他們發(fā)現(xiàn) ABCA4 的缺失不會影響患者來源的 RPE 的成熟。
然而，當缺乏 ABCA4 的 RPE 暴露于正常(野生型)感光器外段時，RPE 細胞會積累細胞內(nèi)脂質(zhì)沉積物。
對 ABCA4 敲除的進一步測試顯示 RPE 脂質(zhì)代謝缺陷和消化光感受器外段的能力受損的證據(jù)，導致 RPE 細胞中的脂質(zhì)沉積。
這是第一份報告，其中人類 RPE 中 ABCA4 功能的喪失與這些細胞中的細胞內(nèi)脂質(zhì)沉積有關，而沒有暴露于 ABCA4 突變感光器外段。隨著時間的推移，這些脂質(zhì)沉積物可能會導致 RPE 萎縮，從而導致光感受器退化。
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