一項新的研究表明，在唐氏綜合癥中，21 號染色體的第三個拷貝導致發(fā)育中大腦的關鍵細胞類型中整個基因組的 3D 配置重組。由此導致的基因轉錄和細胞功能的破壞與細胞老化或衰老中所見的非常相似，以至于領導這項研究的科學家發(fā)現(xiàn)他們可以使用抗衰老藥物在細胞培養(yǎng)物中糾正它們。
因此，發(fā)表在Cell Stem Cell上的研究將衰老確立為未來治療唐氏綜合癥的潛在靶向機制，加州大學圣地亞哥分校的新助理教授 Hiruy Meharena 說，他作為 Alana Down 高級 Alana 研究員領導了這項工作麻省理工學院綜合癥中心。
“存在一種與基因劑量反應無關的細胞類型特異性全基因組破壞，”Meharena 說。“這與在衰老中觀察到的現(xiàn)象非常相似。這表明由 21 號染色體的第三個拷貝引起的發(fā)育中的大腦過度衰老可能是唐氏綜合癥神經發(fā)育異常的關鍵原因。”
高級作者 Li-Huei Tsai 說，該研究發(fā)現(xiàn)神經祖細胞(NPC) 具有衰老特征，神經祖細胞發(fā)育成包括神經元在內的大腦主要細胞，這一發(fā)現(xiàn)引人注目且新穎，但該團隊為闡明這一點所做的廣泛工作證實了這一點細胞核內異常染色體數(shù)目或非整倍性影響的潛在機制。
“這項研究說明了詢問有關神經系統(tǒng)疾病潛在機制的基本問題的重要性，”麻省理工學院 Alana 中心主任和 Picower 學習與記憶研究所所長 Picower 神經科學教授 Tsai 說。“我們開始這項工作并不期望將衰老視為唐氏綜合癥的翻譯相關特征，但數(shù)據來自詢問額外染色體的存在如何影響發(fā)育過程中所有細胞染色體的結構。”
全基因組變化
Meharena 和合著者花了數(shù)年時間測量人類細胞培養(yǎng)物之間的區(qū)別，這些區(qū)別僅在于它們是否具有 21 號染色體的第三個拷貝。來自志愿者的干細胞被培養(yǎng)成 NPC。在干細胞和 NPC 中，該團隊檢查了 3D 染色體結構、DNA 結構和相互作用的幾個指標、基因可及性和轉錄以及基因表達。他們還研究了基因表達差異對這些發(fā)育細胞重要功能的影響，例如它們在 3D 腦組織培養(yǎng)物中的增殖和遷移情況。干細胞并沒有特別不同，但 NPC 受到 21 號染色體第三個拷貝的顯著影響。
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