低溫電子顯微鏡觀察離子通道的球鏈?zhǔn)Щ?/h1>

2023-03-13 09:22:34 來(lái)源：  編輯：

離子通道允許鉀離子和鈉離子流入和流出細(xì)胞，對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元“放電”以及大腦和心臟功能至關(guān)重要。根據(jù)威爾康奈爾醫(yī)學(xué)科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究，這些通道使用“球鏈”機(jī)制來(lái)幫助調(diào)節(jié)它們的離子流。

該研究于 2020 年 3 月 18 日發(fā)表在《自然》雜志上，證實(shí)了一個(gè)關(guān)于離子通道的長(zhǎng)期假設(shè)，代表了對(duì)大多數(shù)細(xì)胞中工作的基本生物過(guò)程的理解的重要進(jìn)展。

使用電子顯微鏡技術(shù)對(duì)球鏈機(jī)制進(jìn)行直接成像，也可以為設(shè)計(jì)靶向它以改善離子通道功能的藥物提供新的角度。離子通道異常與一長(zhǎng)串疾病有關(guān)，包括癲癇、心律失常、精神分裂癥和糖尿病。

“自 1970 年代以來(lái)，科學(xué)家們一直試圖獲得這種機(jī)制的原子尺度圖片，現(xiàn)在我們終于有了它，它可以成為一個(gè)重要的藥物靶點(diǎn)，”資深作者、生理學(xué)副教授 Crina Nimigean 博士說(shuō)。威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院麻醉學(xué)和生物物理學(xué)。

當(dāng)施加某種刺激時(shí)，許多類(lèi)型的離子通道，包括神經(jīng)信號(hào)和心臟跳動(dòng)所必需的離子通道，將物理打開(kāi)，允許離子流入或流出細(xì)胞。然而，為了以足夠高的頻率打開(kāi)和關(guān)閉離子流以滿(mǎn)足神經(jīng)元、心肌細(xì)胞和其他細(xì)胞類(lèi)型的需求，一些離子通道需要額外的即時(shí)機(jī)制來(lái)停止離子流——即使在刺激仍然存在，通道結(jié)構(gòu)原則上處于“開(kāi)放”狀態(tài)。

自 1973 年以來(lái)，該領(lǐng)域的研究人員就根據(jù)生化實(shí)驗(yàn)懷疑這種即時(shí)機(jī)制類(lèi)似于鏈條上的浴缸塞，或“球鏈”結(jié)構(gòu)。但直接用原子尺度成像方法證實(shí)這一點(diǎn)一直是一項(xiàng)艱巨的挑戰(zhàn)。這主要是由于哺乳動(dòng)物中這些通道的復(fù)雜性以及為了成像目的在它們通常與其他細(xì)胞膜成分相連的細(xì)胞膜樣環(huán)境中重建它們的困難。

“沒(méi)有人確切地知道這個(gè)過(guò)程實(shí)際上是如何看起來(lái)和工作的——“球”是阻塞通道的開(kāi)口，還是真的進(jìn)入并堵塞孔隙，或者間接地改變通道的構(gòu)象?”Nimigean 博士說(shuō)。

她和她的同事們能夠通過(guò)對(duì)來(lái)自熱自養(yǎng)甲烷桿菌的鉀離子通道進(jìn)行成像來(lái)克服這一挑戰(zhàn)，這是一種在深海地?zé)釃娍诎l(fā)現(xiàn)的類(lèi)細(xì)菌物種。眾所周知，它的“MthK”通道在結(jié)構(gòu)上類(lèi)似于哺乳動(dòng)物的“BK”鉀通道，后者對(duì)神經(jīng)元和許多其他細(xì)胞類(lèi)型的正常功能至關(guān)重要——但 MthK 具有使其更易于成像的關(guān)鍵簡(jiǎn)化。

借助低溫電子顯微鏡 (cryo-EM)，它使電子反彈而不是從物體上發(fā)光，從而制作出它們的原子分辨率圖像，科學(xué)家們獲得了 MthK 通道被鈣打開(kāi)和關(guān)閉時(shí)的照片。圖片顯示，即使 MthK 通道處于鈣激活的“開(kāi)放”狀態(tài)，離子流動(dòng)的通道也會(huì)被粘在通道結(jié)構(gòu)孔隙中的柔性元件堵塞。

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