研究強(qiáng)調(diào)了治療耐藥性乳腺癌的有前途的藥物組合

根據(jù)新的CUBoulder研究，癌細(xì)胞甚至比科學(xué)家以前認(rèn)為的更聰明。當(dāng)這些細(xì)胞遇到名為CDK2抑制劑(旨在防止癌癥增殖)的強(qiáng)效新藥時(shí)，它們可以觸發(fā)一種變通方法，從而在短短一到兩個(gè)小時(shí)內(nèi)幸免于難。

但這項(xiàng)于6月8日發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上的新研究帶來了一線希望。

它揭示了癌細(xì)胞如何完成這種適應(yīng)，并表明同時(shí)給予第二種已經(jīng)廣泛使用的藥物可能會(huì)抑制癌細(xì)胞并縮小耐藥腫瘤。這些發(fā)現(xiàn)支持了目前正在至少三項(xiàng)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行調(diào)查的觀點(diǎn)，即在治療耐藥性乳腺癌方面，兩種藥物可能優(yōu)于一種。

“我們的研究表明，通過將臨床開發(fā)中的這些新型CDK2抑制劑與已經(jīng)存在的藥物相結(jié)合，您可能會(huì)獲得更有效的治療方法，”資深作者、CUBoulder生物化學(xué)副教授SabrinaSpencer說。“它還揭示了一個(gè)非?；镜?、基本的理解，即細(xì)胞周期如何連接以保持穩(wěn)健性，以及為什么這么多腫瘤在旨在阻止增殖的藥物面前設(shè)法增殖。”

一個(gè)有前途的癌癥治療新前沿

該研究是與制藥公司輝瑞公司的合作，圍繞一類稱為CDK抑制劑的新藥展開。

細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)，包括CDK4、6、2和1，是引導(dǎo)所有細(xì)胞(例如皮膚或乳腺組織細(xì)胞)完成生長、分裂和復(fù)制循環(huán)的酶。每種酶在這個(gè)過程中都有自己的功能和位置，科學(xué)家們認(rèn)為4和6啟動(dòng)了循環(huán)。當(dāng)CDK變得過度表達(dá)或失調(diào)時(shí)，它們可以驅(qū)動(dòng)腫瘤形成。

自2015年以來，美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)了三種抑制CDK4和6的藥物(palbociclib、ribociclib和abemaciclib)，包括最常見的乳腺癌亞型，稱為HR+HER2-(激素受體陽性，ERBB2陰性)轉(zhuǎn)移癌)。

事實(shí)證明，這些藥物比以前的治療方法毒性更低、更有效，使它們成為重磅炸彈，全球年銷售額達(dá)數(shù)十億美元。

但一些患者對它們沒有反應(yīng)，許多患者產(chǎn)生了耐藥性，這一事實(shí)促使研究人員開始研究酶家族的另一個(gè)成員——CDK2。

2016年，輝瑞開始與延時(shí)細(xì)胞成像領(lǐng)域的全球領(lǐng)導(dǎo)者Spencer合作，研究癌細(xì)胞對其新型CDK2抑制劑的反應(yīng)。在兩天的時(shí)間里，Spencer的實(shí)驗(yàn)室每15分鐘拍攝一次活的卵巢癌細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞的照片。

早些時(shí)候，出現(xiàn)了一個(gè)驚人的發(fā)現(xiàn)。

雖然在最初接觸藥物時(shí)細(xì)胞中的CDK2活性急劇下降，但在一到兩個(gè)小時(shí)內(nèi)，該活性開始反彈。

“這是我們見過的最快的改編，”斯賓塞說。“這很奇怪。”

雖然這些發(fā)現(xiàn)最初令人失望，但研究人員多年來繼續(xù)進(jìn)行研究，以確定是什么導(dǎo)致了這種迅速的“下降反彈”效應(yīng)。它的工作原理有點(diǎn)像跑步者重新參加接力賽，從受傷的隊(duì)友手中接過接力棒。當(dāng)藥物使CDK2失效時(shí)，CDK4和CDK6重新介入，繼續(xù)刺激細(xì)胞增殖。

先前的研究表明，當(dāng)抑制劑去除CDK4和CDK6時(shí)，CDK2就會(huì)出手相救。新研究表明，反之亦然。

聯(lián)合用藥的力量

在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中，該團(tuán)隊(duì)嘗試用CDK2和CDK4/6抑制劑對小鼠的培養(yǎng)皿細(xì)胞和腫瘤中的癌細(xì)胞進(jìn)行藥物治療。

在這兩種情況下，腫瘤都停止了生長。

該團(tuán)隊(duì)仍在探索為什么會(huì)發(fā)生這種情況，但Spencer懷疑CDK4和CDK6可能在整個(gè)細(xì)胞周期中處于陰影中，準(zhǔn)備在CDK2受損時(shí)介入并提供幫助。她說，CDK2抑制劑與CDK4/6抑制劑的組合最終可以用于幫助對現(xiàn)有藥物反應(yīng)不佳的乳腺癌患者，以及那些反應(yīng)良好但后來復(fù)發(fā)的患者。

這些發(fā)現(xiàn)還闡明了如何將其他藥物結(jié)合起來以獲得更好的效果。

“哺乳動(dòng)物細(xì)胞周期通常被認(rèn)為是一種易于理解的、固有的、不變的途徑，但我們的工作表明細(xì)胞周期比人們普遍認(rèn)為的更具可塑性，在不同條件下具有多種適應(yīng)性途徑，”Spencer說。“對于任何試圖通過藥物治療細(xì)胞周期來治療疾病的公司來說，這都是有用的信息。”

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