根據新的CUBoulder研究，癌細胞甚至比科學家以前認為的更聰明。當這些細胞遇到名為CDK2抑制劑(旨在防止癌癥增殖)的強效新藥時，它們可以觸發(fā)一種變通方法，從而在短短一到兩個小時內幸免于難。
但這項于6月8日發(fā)表在《細胞》雜志上的新研究帶來了一線希望。
它揭示了癌細胞如何完成這種適應，并表明同時給予第二種已經廣泛使用的藥物可能會抑制癌細胞并縮小耐藥腫瘤。這些發(fā)現(xiàn)支持了目前正在至少三項臨床試驗中進行調查的觀點，即在治療耐藥性乳腺癌方面，兩種藥物可能優(yōu)于一種。
“我們的研究表明，通過將臨床開發(fā)中的這些新型CDK2抑制劑與已經存在的藥物相結合，您可能會獲得更有效的治療方法，”資深作者、CUBoulder生物化學副教授SabrinaSpencer說。“它還揭示了一個非?；镜?、基本的理解，即細胞周期如何連接以保持穩(wěn)健性，以及為什么這么多腫瘤在旨在阻止增殖的藥物面前設法增殖。”
一個有前途的癌癥治療新前沿
該研究是與制藥公司輝瑞公司的合作，圍繞一類稱為CDK抑制劑的新藥展開。
細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)，包括CDK4、6、2和1，是引導所有細胞(例如皮膚或乳腺組織細胞)完成生長、分裂和復制循環(huán)的酶。每種酶在這個過程中都有自己的功能和位置，科學家們認為4和6啟動了循環(huán)。當CDK變得過度表達或失調時，它們可以驅動腫瘤形成。
自2015年以來，美國食品和藥物管理局批準了三種抑制CDK4和6的藥物(palbociclib、ribociclib和abemaciclib)，包括最常見的乳腺癌亞型，稱為HR+HER2-(激素受體陽性，ERBB2陰性)轉移癌)。
事實證明，這些藥物比以前的治療方法毒性更低、更有效，使它們成為重磅炸彈，全球年銷售額達數(shù)十億美元。
但一些患者對它們沒有反應，許多患者產生了耐藥性，這一事實促使研究人員開始研究酶家族的另一個成員——CDK2。
2016年，輝瑞開始與延時細胞成像領域的全球領導者Spencer合作，研究癌細胞對其新型CDK2抑制劑的反應。在兩天的時間里，Spencer的實驗室每15分鐘拍攝一次活的卵巢癌細胞和乳腺癌細胞的照片。
早些時候，出現(xiàn)了一個驚人的發(fā)現(xiàn)。
雖然在最初接觸藥物時細胞中的CDK2活性急劇下降，但在一到兩個小時內，該活性開始反彈。
“這是我們見過的最快的改編，”斯賓塞說。“這很奇怪。”
雖然這些發(fā)現(xiàn)最初令人失望，但研究人員多年來繼續(xù)進行研究，以確定是什么導致了這種迅速的“下降反彈”效應。它的工作原理有點像跑步者重新參加接力賽，從受傷的隊友手中接過接力棒。當藥物使CDK2失效時，CDK4和CDK6重新介入，繼續(xù)刺激細胞增殖。
先前的研究表明，當抑制劑去除CDK4和CDK6時，CDK2就會出手相救。新研究表明，反之亦然。
聯(lián)合用藥的力量
在后續(xù)實驗中，該團隊嘗試用CDK2和CDK4/6抑制劑對小鼠的培養(yǎng)皿細胞和腫瘤中的癌細胞進行藥物治療。
在這兩種情況下，腫瘤都停止了生長。
該團隊仍在探索為什么會發(fā)生這種情況，但Spencer懷疑CDK4和CDK6可能在整個細胞周期中處于陰影中，準備在CDK2受損時介入并提供幫助。她說，CDK2抑制劑與CDK4/6抑制劑的組合最終可以用于幫助對現(xiàn)有藥物反應不佳的乳腺癌患者，以及那些反應良好但后來復發(fā)的患者。
這些發(fā)現(xiàn)還闡明了如何將其他藥物結合起來以獲得更好的效果。
“哺乳動物細胞周期通常被認為是一種易于理解的、固有的、不變的途徑，但我們的工作表明細胞周期比人們普遍認為的更具可塑性，在不同條件下具有多種適應性途徑，”Spencer說。“對于任何試圖通過藥物治療細胞周期來治療疾病的公司來說，這都是有用的信息。”
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