新發(fā)現(xiàn)的與阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的SHMOOSE微量蛋白

根據(jù)一項(xiàng)在人類和動(dòng)物模型中進(jìn)行的研究結(jié)果，新發(fā)現(xiàn)的小蛋白質(zhì)的突變與阿爾茨海默病(AD)風(fēng)險(xiǎn)的顯著增加有關(guān)，該研究由南加州大學(xué)(USC)的研究人員領(lǐng)導(dǎo)洛杉磯。這些發(fā)現(xiàn)擴(kuò)大了AD已知基因靶標(biāo)的數(shù)量，并提出了潛在的新治療途徑。這種名為SHMOOSE的蛋白質(zhì)是一種微小的微蛋白，由細(xì)胞產(chǎn)生能量的線粒體內(nèi)新發(fā)現(xiàn)的基因編碼。

該研究表明，基因內(nèi)的突變部分使SHMOOSE微蛋白失活，這與四個(gè)不同隊(duì)列中AD風(fēng)險(xiǎn)增加20-50%有關(guān)。他們認(rèn)為，近四分之一的歐洲血統(tǒng)的人具有這種蛋白質(zhì)的突變版本。他們還指出，以前未鑒定的SHMOOSE突變的高患病率以及與之相關(guān)的重大風(fēng)險(xiǎn)，將這種微蛋白與參與AD的其他蛋白質(zhì)區(qū)分開(kāi)來(lái)。 除了APOE4 - 該疾病最有效的已知遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素 - 只有有限數(shù)量的其他基因突變被鑒定出來(lái)，這些突變僅輕微增加不到10%。此外，SHMOOSE微量蛋白的大小與胰島素肽差不多，因此它可能很容易給藥，這增加了其治療潛力。

“這一發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)基于阿爾茨海默病的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)療法開(kāi)辟了令人興奮的新方向，重點(diǎn)關(guān)注SHMOOSE作為目標(biāo)領(lǐng)域，”老年學(xué)，醫(yī)學(xué)和生物科學(xué)教授Pinchas Cohen博士說(shuō)，該團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)表在分子精神病學(xué)上。“在攜帶突變并產(chǎn)生突變蛋白的個(gè)體中施用SHMOOSE類似物可能被證明對(duì)神經(jīng)退行性疾病和其他衰老疾病有益。Cohen及其同事在一篇題為“阿爾茨海默病的線粒體DNA變異揭示了一種稱為SHMOOSE的獨(dú)特微蛋白”的論文中報(bào)告了他們的發(fā)現(xiàn)，他們得出結(jié)論，“總之，SHMOOSE對(duì)神經(jīng)生物學(xué)，阿爾茨海默病和微蛋白領(lǐng)域具有廣泛的影響。

幾十年來(lái)，科學(xué)家們主要通過(guò)考慮一組20，000個(gè)大型蛋白質(zhì)編碼基因來(lái)研究生物學(xué)。然而，新技術(shù)突出了數(shù)十萬(wàn)個(gè)編碼較小微蛋白的潛在基因。這些是生物活性肽，由大約100個(gè)或更少的小開(kāi)放閱讀框(sORF)編碼。因此，盡管過(guò)去的基因組和蛋白質(zhì)組學(xué)研究遺漏了大多數(shù)微蛋白質(zhì)，但正如作者所指出的那樣，“......現(xiàn)在由于精湛的技術(shù)，已經(jīng)確定了數(shù)千人......線粒體編碼的微蛋白是AD的潛在部分，尚未得到大量研究。

南加州大學(xué)倫納德戴維斯老年學(xué)學(xué)院表示，他們是微蛋白質(zhì)研究的領(lǐng)導(dǎo)者，尤其是那些在線粒體基因組中編碼的蛋白質(zhì)。2003年，科恩和他的同事是獨(dú)立發(fā)現(xiàn)人類蛋白的三個(gè)研究小組之一，這種蛋白質(zhì)似乎對(duì)阿爾茨海默氏癥，動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病具有保護(hù)性健康作用。在過(guò)去的幾年里，科恩實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了其他幾種線粒體微蛋白，包括小的類人肽或SHLPs，以及一種名為MOTS-c的微蛋白，這是一種運(yùn)動(dòng)模擬肽，已進(jìn)入肥胖和脂肪肝的臨床試驗(yàn)。

新報(bào)道的研究的第一作者Brendan Miller博士使用大數(shù)據(jù)技術(shù)來(lái)識(shí)別與疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的線粒體DNA的遺傳變異。在分析顯示基因突變?cè)黾恿税柎暮Ｄ〉娘L(fēng)險(xiǎn)，腦萎縮和能量代謝之后，米勒和他的同事發(fā)現(xiàn)突變的基因(他們隨后將其命名為SHMOOSE。D47N)編碼突變的SHMOOSE微蛋白。研究人員表示，SHMOOSE是第一個(gè)使用抗體和質(zhì)譜法檢測(cè)到的線粒體DNA編碼的微蛋白。“我們將SHMOOSE確定為第一個(gè)通過(guò)質(zhì)譜，免疫印跡和ELISA檢測(cè)到的生物活性線粒體編碼的微蛋白，”他們寫(xiě)道。"...我們使用質(zhì)譜法在線粒體中檢測(cè)了兩個(gè)獨(dú)特的SHMOOSE衍生肽片段，這是迄今為止第一個(gè)基于質(zhì)譜法檢測(cè)線粒體編碼微蛋白的獨(dú)特方法。

該團(tuán)隊(duì)對(duì)SHMOOSE突變和默認(rèn)形式的進(jìn)一步研究表明，微蛋白似乎可以改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能量信號(hào)傳導(dǎo)和代謝。它被發(fā)現(xiàn)在線粒體神經(jīng)元中，其在腦脊液中的水平與阿爾茨海默病的生物標(biāo)志物相關(guān)。"...人類的腦脊液(CSF)SHMOOSE水平與年齡，腦脊液tau和腦白質(zhì)體積相關(guān)，“他們繼續(xù)說(shuō)道。各種細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，SHMOOSE部分通過(guò)抑制線粒體的關(guān)鍵部分，即線粒體內(nèi)膜來(lái)改變大腦中的能量代謝。"...SHMOOSE在腦室內(nèi)給藥后作用于大腦，在多個(gè)模型中分化線粒體基因表達(dá)，定位于線粒體，結(jié)合線粒體內(nèi)膜蛋白線粒體，并增加線粒體耗氧量。

米勒說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)突出了相對(duì)較新的微蛋白領(lǐng)域的重要性。“微蛋白質(zhì)領(lǐng)域仍然很新，”米勒說(shuō)。“我們還不知道有多少微量蛋白質(zhì)基因是功能性的，從數(shù)千個(gè)候選名單中逐個(gè)研究潛在微量蛋白質(zhì)的成本太昂貴且效率低下。我和我的同事用來(lái)檢測(cè)SHMOOSE的方法顯示了將大遺傳學(xué)數(shù)據(jù)與分子和生化技術(shù)相結(jié)合以發(fā)現(xiàn)功能性微蛋白的力量。

結(jié)果還表明，線粒體DNA變異可以與幾種神經(jīng)生物學(xué)表型相關(guān)聯(lián)，并且線粒體DNA變異可以定位到編碼生物學(xué)功能微蛋白的sORF。“我們將SHMOOSE確定為第一個(gè)通過(guò)質(zhì)譜，免疫印跡和ELISA檢測(cè)到的生物活性線粒體編碼微蛋白，”他們指出。作者評(píng)論說(shuō)，SHMOOSE的CSF水平，CSF AD相關(guān)生物標(biāo)志物(例如，tau)和腦白質(zhì)之間的相關(guān)性也表明SHMOOSE具有作為生物標(biāo)志物的潛力。“最后，SHMOOSE是另一種越來(lái)越多的微蛋白，可以改變線粒體生物學(xué)。

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