費城-當Penn Medicine的研究人員發(fā)現(xiàn)許多針對CD22抗原的經(jīng)研究性嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法治療的B細胞急性淋巴細胞白血病(ALL)患者無反應(yīng)時，他們又回到了畫圖上。董事會確定原因。他們發(fā)現(xiàn)，就所謂的單鏈可變片段的長度而言，少得多的東西-單鏈可變片段的連接體橋接了受體的兩半，從而使CAR T細胞能夠鎖定并攻擊腫瘤細胞。
這項發(fā)現(xiàn)今天在線發(fā)表在《自然醫(yī)學(xué)》上。
共同發(fā)表的論文的前共同作者，墨西哥大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院血液腫瘤學(xué)助理醫(yī)學(xué)教授馬爾科•魯埃拉(Marco Ruella)醫(yī)師表示：“幾種氨基酸的微小差異會對患者產(chǎn)生巨大的影響。”賓夕法尼亞州和淋巴瘤計劃的科學(xué)總監(jiān)。“當我們從連接子上剪下15個氨基酸時，CAR的兩半粘貼在一起并預(yù)激活了CAR T細胞。”
抗CD19-CAR T細胞(Kymriah™)是由賓夕法尼亞大學(xué)與諾華公司合作開發(fā)的，目前已獲得食品和藥物管理局的批準，可用于治療患有復(fù)發(fā)/難治性ALL的兒童和年輕人。但是，長期隨訪表明，通常在白血病細胞失去CD19抗原表達并逃避新的免疫系統(tǒng)時，才有相當一部分患者最終實現(xiàn)了復(fù)發(fā)。賓夕法尼亞州和其他地區(qū)的研究人員已經(jīng)為這類患者開發(fā)了第二種方法：靶向CD22抗原的CAR T細胞(也存在于B細胞上)。
在費城賓夕法尼亞州兒童醫(yī)院進行的兩項臨床先導(dǎo)研究對6例兒童和3例難治性/復(fù)發(fā)性ALL患者進行了CAR-22 T細胞治療，結(jié)果顯示總體臨床反應(yīng)較差。令人驚訝的是，這些發(fā)現(xiàn)與國家癌癥研究所(NCI)進行的類似試驗的陽性結(jié)果不一致。因此，研究小組進一步研究，發(fā)現(xiàn)兩種處理之間的唯一區(qū)別是單鏈可變片段的長度。NCI CAR的長度為5個氨基酸，而Penn / CHOP試驗CAR的長度為20個氨基酸。
Penn團隊與諾華合作，然后構(gòu)建了一個新的基于41BB的CAR-22 T細胞，該細胞具有較短的接頭，并將其與先前的CAR在小鼠和人類細胞研究中進行了比較。41BB和CD28是CAR T細胞活化和存活所需要的不同的共刺激信號。他們表明，CAR結(jié)構(gòu)上較短的接頭實際上在預(yù)激活CAR T細胞方面更成功，因此它們對B細胞的反應(yīng)和隨后的抗腫瘤活性得到改善。研究人員通常認為，當T細胞在看到其靶標之前被預(yù)先激活時，它們很容易耗盡。
標簽： 白血病
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