抑制病理性蛋白質-蛋白質相互作用是一種用于治療包括多種形式的癌癥在內的多種疾病的有前途的方法?，F(xiàn)在，一組研究人員已經開發(fā)出一種與β-catenin結合的雙環(huán)肽，β-catenin是一種與某些類型的腫瘤相關的蛋白質。他們成功的秘訣是該肽的循環(huán)性質和發(fā)夾形狀，該肽模仿了天然的蛋白質結構，他們發(fā)表在《Angewandte Chemie》雜志上。
由于涉及蛋白質-蛋白質相互作用的廣泛的蛋白質區(qū)域，涉及小分子的治療方法通常是不成功的。蛋白質模擬物是模仿天然蛋白質結合伴侶的結合區(qū)段的空間結構的替代物。盡管β-sheets(由幾條并列排列的伸出的肽鏈組成的蛋白質結構，就像一張折疊成手風琴的紙一樣)通常在蛋白質相互作用中起作用，但很少用作基礎模仿物。部分原因是它們在進入靶細胞時遇到問題，因此無法到達致病蛋白。
由湯姆·格羅斯曼(Tom N. Grossmann)領導的阿姆斯特丹國際學院(荷蘭)，那不勒斯大學“費德里科二世”大學()和阿斯利康(英國劍橋)的國際團隊現(xiàn)已報告了β-抑制細胞內致癌蛋白β-catenin的表面模擬物。β-Catenin是Wnt信號通路的組成部分，并激活T細胞因子(TCF)，最終刺激細胞生長和增殖。Wnt途徑的過度激活與各種形式的癌癥有關。因此，抑制β-連環(huán)蛋白和TCF之間的相互作用是一種有吸引力的治療方法。
基于β-catenin與蛋白質復合物的已知結構，研究小組首先產生了β-catenin的結合伴侶。這種伴侶是一種環(huán)狀肽，當它與β-catenin結合時，會形成一個短的反平行的β-折疊(稱為β-發(fā)夾結構)，這是通過對其晶體結構的分析證明的。
想法是通過引入一個額外的橋來將這種環(huán)狀肽固定為發(fā)夾形式。這產生了增強與β-catenin結合的雙環(huán)結構。通過使用一系列不同的合成變體，研究小組能夠鑒定出對β-catenin具有高親和力的幾種雙環(huán)肽。在這些化合物中，他們發(fā)現(xiàn)了一種化合物(除了原始的環(huán)肽以外)可以成功地穿透細胞并顯著抑制致癌的Wnt信號級聯(lián)反應。
標簽： 雙環(huán)肽
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