來自，美國和英國的國際研究人員團隊分析了組蛋白脫甲基酶KDM5A在多發(fā)性骨髓瘤中的功能，多發(fā)性骨髓瘤是三種主要血液學(xué)癌癥之一，并闡明了其促進骨髓瘤細胞增殖的機制。他們還開發(fā)了一種新型的KDM5抑制劑，并表明它可以抑制骨髓瘤小鼠模型中的癌細胞生長。研究人員預(yù)計，將來會開發(fā)針對KDM5A的新療法。
隨著新治療劑的引入，多發(fā)性骨髓瘤的預(yù)后每年都在改善，但仍無法治愈。需要進一步闡明該癌癥的發(fā)病機理和開發(fā)治療劑。包括多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的癌癥的分子發(fā)病機理不僅與遺傳變異而且與表觀遺傳學(xué)改變都密切相關(guān)。表觀遺傳調(diào)節(jié)因子KDM5家族蛋白在骨髓瘤細胞中高度表達，但其功能尚不清楚。
為了闡明KDM5家族蛋白在骨髓瘤細胞中的作用，熊本大學(xué)和達納-法伯癌癥研究所的研究人員使用基因操作來抑制KDM5在人骨髓瘤細胞系中的表達。他們發(fā)現(xiàn)，在KDM5家族成員中，特別是KDM5A對細胞增殖有很強的作用，促使他們分析其分子機制。他們還開發(fā)了一種新型KDM5抑制劑，并使用骨髓瘤患者細胞和骨髓瘤小鼠模型驗證了其功效。
KDM5A表達的遺傳抑制或KDM5的藥理學(xué)抑制抑制了骨髓瘤細胞的生長。此外，通過使用將人類骨髓瘤細胞系移植到免疫缺陷小鼠中的骨髓瘤小鼠模型，研究人員證明了他們的KDM5抑制劑即使在體內(nèi)也能抑制骨髓瘤細胞的生長。功能分析表明，KDM5A與MYC協(xié)同作用，MYC是骨髓瘤發(fā)生和發(fā)展的重要轉(zhuǎn)錄因子，可促進MYC目標(biāo)基因的表達。盡管最初在MYC目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄起始位點附近觀察到高水平的組蛋白甲基化(H3K4me3)，但通過抑制KDM5A進一步提高了這種修飾水平。這表明過量的H3K4me3充當(dāng)了轉(zhuǎn)錄的屏障，從而抑制了轉(zhuǎn)錄，這與以前的H3K4me3促進轉(zhuǎn)錄的理論相反。進一步的分析表明，KDM5A通過瞬時釋放H3K4me3，幫助轉(zhuǎn)錄相關(guān)復(fù)合物從轉(zhuǎn)錄起始過渡到轉(zhuǎn)錄延伸。
這項研究提出了一種表觀遺傳調(diào)控的新模型，其中KDM5A在所需階段將轉(zhuǎn)錄起始位點的組蛋白甲基化調(diào)節(jié)至最佳水平，從而促進MYC靶基因的轉(zhuǎn)錄并導(dǎo)致骨髓瘤細胞增殖。還表明KDM5抑制劑抑制骨髓瘤細胞的生長。
“我們的研究闡明了由組蛋白修飾調(diào)控介導(dǎo)的骨髓瘤細胞增殖的部分機制，并顯示了靶向KDM5A的療法的潛力，”主持這項研究的Hiroto Ohguchi副教授說。“還很明顯，KDM5家族參與了其他癌的生長。迄今為止，KDM5抑制劑的問題在于它們的細胞膜通透性較弱，在細胞或體內(nèi)均無效。該藥物是基于這項研究中開發(fā)的KDM5抑制劑開發(fā)的，通過將其與常規(guī)治療方法相結(jié)合，有望發(fā)展成為一種新的治療策略，不僅可以治療多發(fā)性骨髓瘤，還可以治療多種其他類型的癌癥。”
標(biāo)簽： 遺傳機制
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