達(dá)拉斯 - 2021 年 7 月 20 日 - UT 西南大學(xué)的研究人員報告了首次結(jié)構(gòu)確認(rèn)，即內(nèi)源性或自制分子可以通過稱為 TLR4?MD-2 受體復(fù)合物的一對免疫細(xì)胞蛋白引發(fā)哺乳動物的先天免疫。這項工作對于尋找治療和可能預(yù)防自身免疫性疾病(如多發(fā)性硬化癥和抗磷脂綜合征)的方法具有廣泛的意義。
TLR4?MD-2 受體復(fù)合物因其在機體對革蘭氏陰性菌感染的反應(yīng)中的作用而廣為人知。長期以來，人們一直懷疑它在自身免疫中的作用，盡管缺乏直接證據(jù)。該團隊由諾貝爾獎獲得者、宿主防御遺傳學(xué)中心 (CGHD)主任、醫(yī)學(xué)博士 Bruce Beutler領(lǐng)導(dǎo)，確定了稱為硫苷脂的脂質(zhì)，可以激活位于細(xì)胞膜上的先天免疫傳感器 TLR4。他發(fā)現(xiàn)了 TLR4 受體背后的基因及其在人體對感染的最早反應(yīng)(先天免疫)中的作用，這使他獲得了 2011 年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。
Beutler 是本周發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》上的研究的通訊作者，該研究使用 X 射線晶體學(xué)來確認(rèn)硫苷脂如何與受體復(fù)合物結(jié)合。主要作者Lijing Su，博士CGHD 助理教授兼生物物理學(xué)副教授，在 UT Southwestern 的結(jié)構(gòu)生物學(xué)核心設(shè)施和伊利諾伊州的阿貢國家實驗室進行了 X 射線晶體學(xué)。
“多年來，內(nèi)源性或自身分子是否可以激活先天免疫受體的問題一直是一個重要的問題，”免疫學(xué)和內(nèi)科學(xué)教授 Beutler 說。“科學(xué)家們觀察到我們自己的核酸可以激活 TLR 3、7、8 和 9，從而引起炎癥和自身免疫。已經(jīng)提出了許多 TLR4 的內(nèi)源性配體，其中大部分是蛋白質(zhì)。這是第一個證實存在的研究通過結(jié)構(gòu)研究，這種 TLR4 配體意味著一種適合受體的分子。”
該團隊對小鼠 TLR4?MD-2 與硫苷脂復(fù)合物的結(jié)構(gòu)研究給出了硫苷脂如何與受體復(fù)合物的 U 形側(cè)結(jié)合以激活它的詳細(xì)信息。這種結(jié)合引發(fā)了導(dǎo)致身體炎癥反應(yīng)的生物途徑。
這項研究提出了新的重要問題，包括一些關(guān)于受體在小鼠和人類中反應(yīng)方式差異的觀察結(jié)果。它還提出了關(guān)于單個硫苷脂的化學(xué)組成如何影響它們與受體復(fù)合物相互作用以激活或抑制免疫反應(yīng)的方式的新問題。
標(biāo)簽： 結(jié)構(gòu)生物學(xué)
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