費城兒童醫(yī)院 (CHOP) 的研究人員開發(fā)了一種“調(diào)光開關(guān)”系統(tǒng)，可以控制基因治療載體表達的蛋白質(zhì)水平，這是罕見和毀滅性疾病基因治療領(lǐng)域的重大進展。該系統(tǒng)基于使用口服小分子的替代 RNA 剪接，并在包括大腦在內(nèi)的全身組織中有效發(fā)揮作用。關(guān)于這項創(chuàng)新的第一項研究今天發(fā)表在《自然》雜志上。
“我們正在將基因治療領(lǐng)域提升到一個全新的水平，為了安全性、實用性和成功需要微調(diào)劑量，”高級研究作者、Raymond G. Perelman 細胞和分子治療中心和費城兒童醫(yī)院首席科學(xué)戰(zhàn)略官。“這項研究表明，通過將剪接調(diào)節(jié)劑與基因治療工具結(jié)合使用，可以控制基因治療載體表達的蛋白質(zhì)劑量，以獲得最大的治療效果。”
基因治療的許多進步都涉及其傳遞系統(tǒng)，以工程病毒載體或脂質(zhì)納米粒子的形式，但是雖然這些載體的改進已更有效地向組織傳遞治療，但傳遞的貨物和控制產(chǎn)生的基因表達的元素尚未收到。同等程度的關(guān)注。一旦基因治療成功地傳遞到組織中，就很難調(diào)節(jié)表達水平。過多的表達可能對患者產(chǎn)生毒性作用，而過少的表達可能意味著患者沒有獲得治療的預(yù)期益處。
為了解決這個問題，CHOP 研究人員開發(fā)了一種稱為 Xon系統(tǒng)的傳遞系統(tǒng)，它可以通過使用“調(diào)光開關(guān)”根據(jù)需要上下調(diào)整表達水平來精細控制蛋白質(zhì)翻譯。該方法采用替代 RNA 剪接，該過程允許單個基因編碼多種蛋白質(zhì)，具體取決于 RNA 的剪接方式。使用 Xon系統(tǒng)，基因治療載體的貨物在使用口服藥物之前是無活性的，然后將所需的校正基因剪接成其活性形式。
“新開發(fā)的開關(guān)不僅控制蛋白質(zhì)水平，而且如果需要，可以通過簡單攝入口服生物可利用藥物一次又一次地誘導(dǎo)這些蛋白質(zhì)，”戴維森研究助理教授 Alex Mas Monteys 博士說。 CHOP 的實驗室和該研究的共同主要作者。
在本文報道的一個例子中，研究人員在小鼠中使用 Xon系統(tǒng)來調(diào)整促紅細胞生成素 (Epo) 的水平，該促紅細胞生成素 (Epo) 用于治療與腎病相關(guān)的貧血。研究人員發(fā)現(xiàn)，他們的輸送系統(tǒng)根據(jù)劑量將血細胞比容水平誘導(dǎo)至高于基線水平的 60% 至 70%，一旦水平緩慢降至基礎(chǔ)水平，該系統(tǒng)可以再次用于安全地重新誘導(dǎo)水平，這將是需要的慢性腎臟病患者。
標簽： 基因治療
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