基因組 16p11.2 區(qū)域的變異與自閉癥譜系障礙有關(guān)。雖然該區(qū)域基因缺失的人頭部較大(大頭畸形)，而基因重復(fù)的人頭部較小(小頭畸形)，但這兩種變異類(lèi)型都會(huì)影響大腦發(fā)育和功能。
為了研究這些變異的影響并尋找將其影響最小化的方法，加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的研究人員正在使用大腦類(lèi)器官——實(shí)驗(yàn)室中從具有 16p11.2 變異的人身上生成的微型 3D 細(xì)胞模型。
2021 年 8 月 25 日發(fā)表在《分子精神病學(xué)》上的一篇論文中描述了這些類(lèi)器官，模擬了人類(lèi)大腦大小的差異。他們還揭示了當(dāng)基因組的 16p11.2 區(qū)域被破壞時(shí)發(fā)生故障的分子機(jī)制的新信息，為潛在的治療干預(yù)提供了新的機(jī)會(huì)。
“因?yàn)槲覀兊念?lèi)器官概括了患者的頭部大小，這告訴我們這可能是一個(gè)有用的模型，”資深作者、加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院精神病學(xué)副教授 Lilia Iakoucheva 博士說(shuō)。“而且我們需要更好的模型來(lái)研究自閉癥譜系障礙，尤其是在胎兒發(fā)育期間。”
Iakoucheva 與加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院兒科、細(xì)胞和分子醫(yī)學(xué)教授 Alysson Muotri 博士領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。
大腦類(lèi)器官是使用來(lái)自具有 16p11.2 基因組變異的人的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞創(chuàng)建的——三個(gè)有缺失的人，三個(gè)有重復(fù)的人和三個(gè)非變異的對(duì)照。研究人員從每個(gè)人身上獲取了一份皮膚樣本，給皮膚細(xì)胞提供了一種分子雞尾酒，將它們轉(zhuǎn)化為干細(xì)胞，然后以一種誘使它們成為腦細(xì)胞的方式處理干細(xì)胞，從而保留了每個(gè)患者獨(dú)特的遺傳背景。
類(lèi)器官顯示，RhoA——一種在許多基本細(xì)胞功能(如發(fā)育和運(yùn)動(dòng))中發(fā)揮重要作用的蛋白質(zhì)——在 16p11.2-deleted 和 16p11.2-duplicates 中比在沒(méi)有這些變異的類(lèi)器官中更活躍. 過(guò)度活躍的 RhoA 導(dǎo)致神經(jīng)元遷移減慢，這是腦細(xì)胞到達(dá)正常胎兒發(fā)育和成年期功能所需的位置的過(guò)程。
當(dāng)該團(tuán)隊(duì)抑制自閉癥樣類(lèi)器官中的 RhoA 時(shí)，神經(jīng)元遷移恢復(fù)到對(duì)照類(lèi)器官中的水平。
“我們的工作開(kāi)啟了治療性操縱 RhoA 通路的可能性，”同時(shí)也是加州大學(xué)圣地亞哥分校干細(xì)胞項(xiàng)目主任和桑福德再生醫(yī)學(xué)聯(lián)盟成員的穆特里說(shuō)。“在其他患有大頭畸形或小頭畸形的自閉癥譜系障礙患者中，同樣的途徑也可能受到損害。考慮到這一點(diǎn)，我們有可能幫助數(shù)百萬(wàn)患者。”
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