基因組 16p11.2 區(qū)域的變異與自閉癥譜系障礙有關。雖然該區(qū)域基因缺失的人頭部較大(大頭畸形)，而基因重復的人頭部較小(小頭畸形)，但這兩種變異類型都會影響大腦發(fā)育和功能。
為了研究這些變異的影響并尋找將其影響最小化的方法，加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院的研究人員正在使用大腦類器官——實驗室中從具有 16p11.2 變異的人身上生成的微型 3D 細胞模型。
2021 年 8 月 25 日發(fā)表在《分子精神病學》上的一篇論文中描述了這些類器官，模擬了人類大腦大小的差異。他們還揭示了當基因組的 16p11.2 區(qū)域被破壞時發(fā)生故障的分子機制的新信息，為潛在的治療干預提供了新的機會。
“因為我們的類器官概括了患者的頭部大小，這告訴我們這可能是一個有用的模型，”資深作者、加州大學圣地亞哥醫(yī)學院精神病學副教授 Lilia Iakoucheva 博士說。“而且我們需要更好的模型來研究自閉癥譜系障礙，尤其是在胎兒發(fā)育期間。”
Iakoucheva 與加州大學圣地亞哥醫(yī)學院兒科、細胞和分子醫(yī)學教授 Alysson Muotri 博士領導了這項研究。
大腦類器官是使用來自具有 16p11.2 基因組變異的人的誘導多能干細胞創(chuàng)建的——三個有缺失的人，三個有重復的人和三個非變異的對照。研究人員從每個人身上獲取了一份皮膚樣本，給皮膚細胞提供了一種分子雞尾酒，將它們轉化為干細胞，然后以一種誘使它們成為腦細胞的方式處理干細胞，從而保留了每個患者獨特的遺傳背景。
類器官顯示，RhoA——一種在許多基本細胞功能(如發(fā)育和運動)中發(fā)揮重要作用的蛋白質——在 16p11.2-deleted 和 16p11.2-duplicates 中比在沒有這些變異的類器官中更活躍. 過度活躍的 RhoA 導致神經元遷移減慢，這是腦細胞到達正常胎兒發(fā)育和成年期功能所需的位置的過程。
當該團隊抑制自閉癥樣類器官中的 RhoA 時，神經元遷移恢復到對照類器官中的水平。
“我們的工作開啟了治療性操縱 RhoA 通路的可能性，”同時也是加州大學圣地亞哥分校干細胞項目主任和桑福德再生醫(yī)學聯(lián)盟成員的穆特里說。“在其他患有大頭畸形或小頭畸形的自閉癥譜系障礙患者中，同樣的途徑也可能受到損害。考慮到這一點，我們有可能幫助數(shù)百萬患者。”
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