2021年8 月 19 日——通過向工程化 CAR T 細胞添加基因開關(guān)，研究人員開發(fā)了一種遠程控制系統(tǒng)，該系統(tǒng)能夠精確侵入腫瘤微環(huán)境，以提高殺癌能力。該研究的細節(jié)于8月12日發(fā)表在Nature Biomedical Engineering上。
CAR T 細胞療法改造患者的 T 細胞并添加嵌合抗原受體以特異性靶向和破壞癌細胞。然而，CAR T 療法并不能可靠地應(yīng)用于實體瘤。
“這些療法已被證明對患有液體腫瘤的患者非常有效——因此，血液中循環(huán)的腫瘤，如白血病，”華萊士 H. 庫爾特生物醫(yī)學工程系副教授 Gabe Kwong 博士說。佐治亞理工學院和埃默里大學。“不幸的是，對于實體瘤——肉瘤、癌——它們效果不佳。有很多不同的原因。一個巨大的問題是 CAR T 細胞被腫瘤微環(huán)境免疫抑制。”
許多方法使用免疫刺激劑，例如細胞因子、檢查點阻斷抑制劑抗體和雙特異性 T 細胞接合劑 (BiTE)，來提高工程化 T 細胞的抗腫瘤活性，但它們?nèi)狈μ禺愋?，并且可能對健康腫瘤產(chǎn)生毒性，從而縮小了它們的范圍。用例。因此，有必要開發(fā)一種在腫瘤和疾病部位靶向并局部激活 CAR T 細胞功能的方法。
Kwong 和他在佐治亞理工學院的團隊開發(fā)了一種光熱控制 T 細胞療法的技術(shù)。他們構(gòu)建并篩選了合成熱基因開關(guān)面板，其中包含熱休克元件和核心啟動子的組合，這些啟動子對溫度的溫和升高做出反應(yīng)，同時保持細胞功能。這些開關(guān)旨在控制廣泛的免疫刺激基因，包括 BiTE 和細胞因子超激動劑，以增強關(guān)鍵的 T 細胞功能，如增殖和 T 細胞靶向。
該團隊表明，轉(zhuǎn)基因的熱誘導(dǎo)是短暫的和可逆的，并且在表達轉(zhuǎn)基因時，熱激活的 T 細胞仍然定位于加熱的位點。
“這些抗癌蛋白非常擅長刺激 CAR T 細胞，但它們毒性太大，不能用于腫瘤之外，”鄺解釋說。“它們毒性太大，無法全身給藥。但通過我們的方法，我們可以安全地定位這些蛋白質(zhì)。我們獲得了所有好處而沒有缺點。”
觀察到增強的抗腫瘤反應(yīng)
為了證明這些結(jié)構(gòu)可以通過光熱加熱激活 T 細胞，研究小組使用等離子體金納米棒將近紅外光轉(zhuǎn)化為熱量。這種經(jīng)過充分研究的納米顆粒已被證明在靜脈內(nèi)給藥后會被動地積聚在腫瘤中。他們用金納米棒和含有基因開關(guān)的工程化 CAR T 細胞注射了具有 CAR 抗原陰性和抗原陽性腫瘤的小鼠。
熱處理20分鐘后，轉(zhuǎn)基因在腫瘤內(nèi)表達。重要的是，未加熱的組織保持在基線，表明工程化 CAR T 細胞中的轉(zhuǎn)基因表達僅限于加熱部位。
該療法更進一步，該團隊在體外加熱了含有熱開關(guān)和白細胞介素 15 超激動劑 (IL-15 SA) 的 CAR T 細胞。這些細胞在單次熱處理后產(chǎn)生生理活性水平的 IL-15 SA。接下來，他們將細胞轉(zhuǎn)移到患有癌癥的小鼠身上。在體內(nèi)，該治療顯著減少了腫瘤負荷并提高了存活率。
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