類藥物分子指向癌癥治療的新策略

十年前，基因組測序揭示了一個巨大的驚喜：大約 50% 的人類癌癥與所謂的表觀遺傳調(diào)節(jié)因子的突變有關(guān)，這些調(diào)節(jié)因子控制基因的活動。

在細胞化學生物學的一項新研究中，由南加州大學的 Oliver Bell 和北卡羅來納大學教堂山分校的 Stephen V. Frye 領(lǐng)導的一組科學家開發(fā)了一種新的類藥物分子，可以抵消突變的表觀遺傳調(diào)節(jié)因子的影響，眾所周知，它們會導致某些類型的癌癥，包括淋巴瘤。

表觀遺傳調(diào)控因子如何控制基因活性

在健康細胞中，表觀遺傳調(diào)節(jié)因子發(fā)揮著重要作用：以精確編排的序列打開和關(guān)閉數(shù)百個基因的活動，指導正常的人類發(fā)育。

這些表觀遺傳調(diào)節(jié)因子之一，EZH2，控制特定基因的瞬時失活，以允許免疫細胞成熟。然而，突變的 EZH2 可能會導致這些基因的持續(xù)抑制，從而阻止免疫細胞正常發(fā)育并最終導致它們轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤。

好消息是，與許多其他類型的突變相比，表觀遺傳調(diào)節(jié)因子中的致癌突變可能被治療藥物逆轉(zhuǎn)。考慮到這一點，第一作者 Junghyun L. Suh 和研究團隊著手設(shè)計一種類藥物分子來逆轉(zhuǎn) EZH2 對致癌基因的抑制。

“作家”和“讀者”的角色

Suh 和她的同事首先考慮了 EZH2 控制基因抑制的機制。EZH2充當標記哪些基因?qū)⒈灰种频?ldquo;作家”。第二個稱為 CBX8 的表觀遺傳調(diào)節(jié)器充當“閱讀器”，解釋這些抑制標記，并招募實際上關(guān)閉基因的額外調(diào)節(jié)機制。

與作者相比，讀者 CBX8 似乎對癌細胞的增殖同樣重要，但對于健康細胞的功能則更為可有可無。這意味著針對讀者的藥物預計對整個患者身體的健康細胞具有較少的毒副作用。

為了專門針對 CBX8，研究人員首先設(shè)計了小鼠干細胞，他們可以在其中輕松篩選大量類似藥物的分子。這些工程干細胞依靠 CBX8 讀取 EZH2 沉積的標記來抑制產(chǎn)生可見綠色熒光蛋白 (GFP) 的基因。如果干細胞顯示出綠色發(fā)光的激活，科學家們就知道一種類似藥物的分子已經(jīng)成功地阻止了 CBX8 讀取抑制標記。

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