UT Southwestern 研究人員的一項研究發(fā)現(xiàn)，改變部分腦細胞的生物化學(xué)可以消除阿爾茨海默病小鼠模型中淀粉樣蛋白斑塊的形成。這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在eLife 上，最終可能會導(dǎo)致治療預(yù)防人類記憶力劫持的情況。
“我們設(shè)想，有朝一日，作用于我們在這些小鼠中抑制的相同蛋白質(zhì)的藥物可能在阿爾茨海默病中發(fā)揮與他汀類藥物在心臟病中的作用相似的作用，從而有助于防止病情發(fā)展，”醫(yī)學(xué)博士、醫(yī)學(xué)博士 Joachim Herz說。 UTSW 的分子遺傳學(xué)、神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)科學(xué)。Herz 博士領(lǐng)導(dǎo)了這項研究，研究生 Connie Wong 是共同主要作者。
近 600 萬美國人患有阿爾茨海默病，其中絕大多數(shù)人在 65 歲以后出現(xiàn)晚發(fā)型。阿爾茨海默病的特點是腦細胞受到由稱為淀粉樣蛋白 β 的蛋白質(zhì)構(gòu)成的細胞外斑塊和由異常形式構(gòu)成的細胞內(nèi)纏結(jié)所困擾的腦細胞一種叫做 tau 的蛋白質(zhì)。盡管該疾病的病因尚不明確，但科學(xué)家們早就知道晚發(fā)性阿爾茨海默病最重要的遺傳風(fēng)險因素是載脂蛋白 E4 (ApoE4)，這是一種參與哺乳動物脂肪代謝的蛋白質(zhì)的三種變體之一。在人類中，與最常見的 ApoE3 變體相比，ApoE4 變體使阿爾茨海默病的平均發(fā)病年齡降低了幾年，而較少見的 ApoE2 似乎對這種疾病具有保護作用。
三個版本的 ApoE 在結(jié)構(gòu)上非常相似，Wong 女士解釋說：與 ApoE2 相比，ApoE3 包含一個氨基酸取代，導(dǎo)致該蛋白質(zhì)具有更多的正電荷。ApoE4 變體包含兩個氨基酸取代，導(dǎo)致三種形式的 ApoE 蛋白的正電荷最高。這些差異影響遲發(fā)性阿爾茨海默病風(fēng)險的機制尚不清楚。
在他們的新研究中，Herz 博士、Wong 女士和他們的同事專注于早期內(nèi)體，這些細胞器負責(zé)對蛋白質(zhì)進行分類、回收再利用，或?qū)⑺鼈兺ㄟ^細胞內(nèi)部運輸?shù)椒Q為溶酶體的細胞垃圾堆。先前的研究表明，與攜帶其他兩種 ApoE 變體的人和動物相比，攜帶 ApoE4 的人和動物的早期內(nèi)體增大。
研究人員使用模擬阿爾茨海默病并產(chǎn)生人類形式的 ApoE4 和淀粉樣蛋白 β 的轉(zhuǎn)基因小鼠，表明 ApoE4 上的正電荷導(dǎo)致這種蛋白質(zhì)在早期內(nèi)體內(nèi)聚集，因為 ApoE4 的電荷與內(nèi)體內(nèi)環(huán)境的電荷相匹配。這種結(jié)塊阻止這些細胞器繼續(xù)它們在細胞中的旅程，以運輸、回收或幫助處理其他蛋白質(zhì)，包括淀粉樣蛋白 β。
然而，當(dāng)研究人員使用遺傳技術(shù)關(guān)閉腦細胞中一種叫做NHE6的基因時，他們發(fā)現(xiàn) ApoE4 的負面影響被消除了，蛋白質(zhì)可以不受阻礙地通過細胞運輸。NHE6產(chǎn)生一種蛋白質(zhì)，作為內(nèi)體的 pH 調(diào)節(jié)劑，將酸性質(zhì)子交換為鈉離子。當(dāng)研究人員關(guān)閉NHE6基因，從細胞中去除其蛋白質(zhì)時，早期內(nèi)體迅速變得更加酸性，這種生化變化似乎阻止了淀粉樣蛋白 β 的聚集。
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