新的肥胖基因在神經(jīng)元中起作用以增加脂肪

11 月 4日，Sadaf Farooqi 和 Andrea Brand在開放獲取期刊PLOS Biology 上發(fā)表的一項新研究表明，果蠅為篩選新的肥胖基因提供了一個有效的平臺，而肥蠅則暗示了體重增加的神經(jīng)元信號通路英國劍橋大學和同事們。

由于多種原因，鑒定導致肥胖的基因一直具有挑戰(zhàn)性，其中包括體重是一種在細胞培養(yǎng)中沒有很好建模的生物體水平特征。動物模型為探索基因?qū)w重的影響提供了一個有用的平臺;例如，瘦素信號系統(tǒng)在肥胖中的作用首先是使用小鼠建立的。但對小鼠進行基因研究需要時間且成本高昂。

相比之下，果蠅實驗速度快且相對便宜，這意味著可以同時篩選許多基因的影響。與人類一樣，蒼蠅在高脂肪或高糖飲食中飼養(yǎng)時會增加體重并出現(xiàn)心臟問題。許多已知會影響果蠅脂肪水平的基因在人類中具有進化對應物(“直系同源物”)，這增加了果蠅產(chǎn)生的可能性，這對于了解人類肥胖具有重要意義。

為了尋找肥胖基因，作者從早發(fā)性重度肥胖患者的大量基因序列數(shù)據(jù)集開始，其中包括許多近親家庭，其高度相似的基因組使得尋找潛在的肥胖基因變得更加容易。他們專注于受影響個體的兩個基因拷貝中存在的微小遺傳變化，并且在一般人群中也極為罕見。然后，他們使用一種稱為 RNA 干擾 (RNAi) 的技術依次降低每個基因的活性，并研究了對果蠅主要脂肪儲存分子三酰甘油水平的影響。

在降低四種基因的活性后，三環(huán)甘油酯顯著增加，其中一種稱為“dachsous”，以前與人類肥胖無關。該基因是稱為“Hippo”的重要信號通路的一部分，作者發(fā)現(xiàn)，敲除該通路中的不同環(huán)節(jié)也顯著改變了甘油三酯水平。當減少的基因活動僅限于神經(jīng)元時，三環(huán)甘油酯顯著增加，表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)正在控制肥胖。

在人類中，作者發(fā)現(xiàn)編碼 Hippo 途徑的另外兩個成員(稱為 FAT4 和 TAOK2)的基因中的罕見變異也與肥胖有關，盡管并非在每個數(shù)據(jù)庫中。

“對肥胖個體的研究有可能識別出突變時可能導致人類肥胖的基因，”布蘭德博士說。“然而，在這些候選基因與肥胖之間建立功能關系具有挑戰(zhàn)性。我們能夠評估候選基因在不起眼的果蠅中的功能，不僅確定了四個新的肥胖基因，而且還預測了第五個基因，其中隨后在肥胖個體中發(fā)現(xiàn)了稀有變異。”

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