明尼蘇達(dá)州明尼阿波利斯2019年5月24日訊——美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)新研究闡明了基因組的三維組織如何調(diào)控骨骼肌形成的發(fā)病機(jī)制。雖然基因組的DNA序列是線(xiàn)性編碼的，比如長(zhǎng)句，但實(shí)際的DNA分子在3D空間中是扭曲折疊的，有些序列在空間中物理上是相互靠近的。這些3D相互作用被認(rèn)為允許與脫氧核糖核酸結(jié)合的蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)遠(yuǎn)離其結(jié)合位點(diǎn)的基因的活性。
在《自然通訊》發(fā)表的一篇文章中，干細(xì)胞和再生心血管醫(yī)學(xué)教授、醫(yī)學(xué)教授利塔黑、亞歷山德羅馬格利博士、麗塔珀林蓋羅博士和他們的同事研究了其中一種脫氧核糖核酸結(jié)合蛋白Pax3的活性，Pax 3是骨骼肌發(fā)育所必需的蛋白質(zhì)。他們表明，Pax3結(jié)合的DNA序列和Pax3調(diào)節(jié)的肌肉特異性基因之間形成了一個(gè)大環(huán)，這對(duì)肌肉發(fā)育非常重要。
同一個(gè)研究小組先前繪制了中胚層細(xì)胞基因組中PAX3結(jié)合的所有位點(diǎn)，并形成了具有體積胚胎組織的肌肉。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Pax3與DNA結(jié)合時(shí)，它會(huì)打開(kāi)并松開(kāi)局部區(qū)域的DNA分子積累。在目前的研究中，他們發(fā)現(xiàn)在此之后，Pax3蛋白帶來(lái)了一種叫做Ldb1的橋接分子，這種分子通過(guò)在Pax3蛋白和它所調(diào)控的遠(yuǎn)端基因之間形成橋梁，在遠(yuǎn)端序列之間形成了一個(gè)三維環(huán)。
為了證明Ldb1對(duì)基因組結(jié)構(gòu)變化的要求，馬格利說(shuō)“他們使用遺傳技術(shù)”是因?yàn)樗麄儚?qiáng)迫Ldb1招募，其中Pax3通常通過(guò)創(chuàng)造Pax3-Ldb1嵌合體結(jié)合在基因組中。他們還表明，在沒(méi)有Ldb1的情況下，肌肉無(wú)法在小鼠胚胎中正常形成。
Magri說(shuō)：“總之，我們表明PAX3除了調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)外，還操縱肌源性增強(qiáng)子的激活，用于重要調(diào)節(jié)功能基因組DNA片段的基因表達(dá)。
有證據(jù)表明，DNA分子環(huán)的改變，也稱(chēng)為染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，會(huì)導(dǎo)致遺傳性疾病和癌癥。馬格利說(shuō)：“通過(guò)研究染色質(zhì)結(jié)構(gòu)在細(xì)胞核中是如何調(diào)節(jié)的，我們將更好地了解正常和病理過(guò)程，并可能找到治療癌癥等疾病的新靶點(diǎn)?！?。
Perlingeiro說(shuō)：“這兩份出版物都是很好的例子，說(shuō)明多能干細(xì)胞是研究細(xì)胞命運(yùn)規(guī)范和分析轉(zhuǎn)錄調(diào)控的有用工具。
未來(lái)有更多的工作要做，更多的問(wèn)題要回答。馬格利的目標(biāo)之一是通過(guò)確定誘導(dǎo)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化的信號(hào)來(lái)繼續(xù)這項(xiàng)研究，并利用這些知識(shí)有效地為肌肉營(yíng)養(yǎng)不良等疾病中的骨骼肌再生細(xì)胞生成細(xì)胞。
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