基因工程酵母生產(chǎn)的阿片類藥物

幾千年來，人們一直使用酵母來制作葡萄酒、啤酒和酵母面包。

現(xiàn)在，斯坦福大學(xué)的研究人員已經(jīng)通過基因工程改造酵母來生產(chǎn)止痛藥。這一突破表明，許多不同類型的植物藥物可以更快、更低的成本生產(chǎn)。

斯坦福大學(xué)的工程師今天在《科學(xué)》雜志上寫了一篇文章，描述了他們?nèi)绾沃匦戮幊堂姘湍傅倪z傳機(jī)制，以便這些快速生長(zhǎng)的細(xì)胞可以在短短三到五天內(nèi)將糖轉(zhuǎn)化為氫可酮。

酮及其化學(xué)親屬，如嗎啡和羥考酮，是阿片類藥物，也是罌粟止痛藥家族的成員。通過從澳大利亞、歐洲和其他地方的農(nóng)場(chǎng)生產(chǎn)一批來種植罌粟可能需要一年多的時(shí)間。然后，植物材料必須被收獲、加工并運(yùn)輸?shù)矫绹?guó)制藥廠，在那里活性藥物分子被提取并精制成藥物。

斯坦福大學(xué)生物工程副教授克里斯蒂娜斯莫爾克說：“當(dāng)我們十年前開始工作時(shí)，許多專家認(rèn)為不可能用酵母取代從農(nóng)場(chǎng)到工廠的整個(gè)過程。

現(xiàn)在，盡管產(chǎn)量很小——生產(chǎn)一劑止痛藥物需要4400加侖生物工程酵母——但實(shí)驗(yàn)證明，生物工程酵母可以制造復(fù)雜的植物藥物。

“這只是開始，”斯摩克說?！拔覀冮_發(fā)和演示的阿片類鎮(zhèn)痛劑技術(shù)可用于生產(chǎn)許多植物來源的化合物，以對(duì)抗癌癥、傳染病和慢性疾病，如高血壓和關(guān)節(jié)炎。”

從植物到試管

許多藥物來自植物。我們的祖先咀嚼或沖泡成茶，或后來通過化學(xué)過程提煉成藥丸，以提取和濃縮其活性成分。Smolke的團(tuán)隊(duì)通過將精確設(shè)計(jì)的DNA片段插入細(xì)胞(如酵母)并將細(xì)胞重新編程到定制的化學(xué)裝配線上來生產(chǎn)藥物化合物，從而實(shí)現(xiàn)了這一過程的現(xiàn)代化。

斯坦福大學(xué)工作的一個(gè)重要前身是利用基因工程酵母生產(chǎn)抗瘧藥青蒿素。青蒿素傳統(tǒng)上來源于艾草，類似于罌粟提煉的鴉片。在過去的十年里，隨著基于酵母的青蒿素生產(chǎn)的可能性，世界上大約三分之一的供應(yīng)轉(zhuǎn)向了生物反應(yīng)器。

實(shí)驗(yàn)表明酵母生物合成是可能的，但只添加了6個(gè)基因。斯坦福大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)必須將23個(gè)基因設(shè)計(jì)到酵母中，以構(gòu)建他們的氫可酮細(xì)胞裝配線。

“這是有史以來在酵母中設(shè)計(jì)的最復(fù)雜的化學(xué)合成，”Smolke說。

她的團(tuán)隊(duì)從其他植物、細(xì)菌甚至老鼠身上發(fā)現(xiàn)并精細(xì)調(diào)整了DNA片段。這些基因配有酵母，產(chǎn)生細(xì)胞將糖轉(zhuǎn)化為氫可酮所需的所有酶，氫可酮是一種能使大腦中的疼痛受體失活的化合物。

“酶可以制造和破壞分子，”斯蒂芬妮加蘭妮說，她是化學(xué)專業(yè)的博士生，也是斯莫爾克團(tuán)隊(duì)的成員?！八麄兪巧飳W(xué)的行動(dòng)英雄?！?

為了讓酵母流水線順利進(jìn)行，斯坦福大學(xué)的團(tuán)隊(duì)必須填補(bǔ)植物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)科學(xué)中缺失的環(huán)節(jié)。

包括罌粟在內(nèi)的許多植物都能產(chǎn)生(S)-網(wǎng)狀蛋白，它是具有藥用特性的活性成分的前體分子。在罌粟中，(S)-賴氨酸被自然地重新配置成一種叫做(R)-賴氨酸的變體，這使得植物能夠沿著路徑開始產(chǎn)生能夠緩解疼痛的分子。

Smolke的團(tuán)隊(duì)和另外兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室最近獨(dú)立發(fā)現(xiàn)了是哪種酶重新配置了網(wǎng)狀蛋白，但即使在斯坦福生物工程師將這種酶添加到他們的微生物工廠后，酵母也沒有產(chǎn)生足夠的阿片類化合物。因此，他們?cè)诨蛏险{(diào)整了該過程中的下一種酶，以提高產(chǎn)量。他們繼續(xù)添加酶，包括來自老鼠的六種酶，以便創(chuàng)造一種可以阻斷大腦中疼痛受體的分子。

有目的的設(shè)計(jì)

斯坦福大學(xué)的作者在他們的科學(xué)論文中承認(rèn)，制造阿片類鎮(zhèn)痛藥的新工藝可能會(huì)增加人們對(duì)阿片類藥物濫用可能性的擔(dān)憂。

斯莫爾克說：“我們希望有一個(gè)公開的審議過程，將研究人員和決策者聚集在一起。”“我們需要各種計(jì)劃來幫助確保以最負(fù)責(zé)任的方式發(fā)展基于生物的藥物化合物生產(chǎn)?！?

斯莫爾克說，阿片類藥物在美國(guó)已被廣泛使用，重點(diǎn)是潛在的濫用。然而，世界衛(wèi)生組織估計(jì)，55億人很少或根本沒有止痛藥。

“生物技術(shù)生產(chǎn)可以降低成本，并通過適當(dāng)控制濫用，允許生物反應(yīng)器位于需要的地方，”她說。

除了生物工程酵母將糖轉(zhuǎn)化為氫可酮，斯坦福大學(xué)還開發(fā)了第二種菌株，可以將糖加工成蒂巴因，蒂巴因是其他阿片類化合物的前體。生物蒂拜因仍需通過制藥廠的復(fù)雜流程進(jìn)行提煉，但它可以消除罌粟種植的時(shí)間延遲。

她說：“我們生產(chǎn)的分子和開發(fā)的技術(shù)表明，只有酵母才能從頭開始制造重要的藥物?！叭绻覀冐?fù)責(zé)任地發(fā)展，我們可以向所有需要的人提供藥物，并公平地提供藥物?！?

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