2022年1月17日整理發(fā)布：JAK抑制劑的局限性是什么

2022年1月17日整理發(fā)布：類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的治療中，需要早期識(shí)別疾病，并以達(dá)標(biāo)治療(T2T)為指導(dǎo)盡早開(kāi)始改善病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)治療。雖然最初的T2T未提及以某種特定的DMARDs開(kāi)始治療，但鑒于甲氨蝶呤(MTX)的療效和安全性數(shù)據(jù)，國(guó)內(nèi)外權(quán)威組織一致推薦MTX作為T(mén)2T的錨定藥。

MTX具有限制關(guān)節(jié)損傷、減輕疼痛和疲勞，以及改善殘疾等療效，在RA臨床治療中占據(jù)重要地位。然而，數(shù)據(jù)顯示，MTX治療兩年后，有至少三分之一的患者在未實(shí)現(xiàn)治療目標(biāo)的情況下停藥，而這部分患者的治療方案有待優(yōu)化。

1月4日，期刊Autoimmun Rev.(影響因子9.754)發(fā)布綜述，國(guó)外專(zhuān)家依據(jù)最近的數(shù)據(jù)表示，對(duì)于一些早期RA患者，甲氨蝶呤的療效有限，且存在耐受性問(wèn)題。新型治療，例如JAK抑制劑或可改善這一治療現(xiàn)狀，但需要解決一些不良事件的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題。

甲氨蝶呤的局限性是什么?

與T2T最相關(guān)的局限性是MTX的早期不耐受和起效緩慢，對(duì)此，一般需要聯(lián)用糖皮質(zhì)激素(以下簡(jiǎn)稱(chēng)激素)實(shí)現(xiàn)快速緩解，并且根據(jù)患者的耐受情況優(yōu)化藥物劑量。不過(guò)，這些局限性仍降低了T2T的實(shí)現(xiàn)率。

對(duì)MTX單藥或與csDMARDs、bDMARDs、JAK抑制劑聯(lián)用的隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)進(jìn)行meta分析，MTX 聯(lián)用激素治療的預(yù)估ACR50應(yīng)答率為40.5%。然而，在臨床實(shí)踐中，MTX的有效性似乎較低，因?yàn)樗幬飪?yōu)化率遠(yuǎn)未達(dá)到理想中的標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)MTX無(wú)法實(shí)現(xiàn)優(yōu)化時(shí)，就難以嚴(yán)格控制疾病活動(dòng)。在Emery等的報(bào)告中，MTX標(biāo)準(zhǔn)治療下RA患者的緩解率≤30%。

研究者表示，不少早期RA患者要么因副作用而不得不停用MTX，要么因耐受不良而無(wú)法達(dá)到足夠的治療劑量來(lái)控制疾病活動(dòng)。

對(duì)比MTX，JAK抑制劑療效如何?

目前國(guó)內(nèi)或國(guó)外批準(zhǔn)用于RA的四種JAK抑制劑包括：托法替布、巴瑞替尼、烏帕替尼和filgotinib。與MTX相比，JAK抑制劑可能起效更快，從而增加了快速實(shí)現(xiàn)臨床緩解的機(jī)會(huì)。同時(shí)，JAK抑制劑的半衰期很短，因而在出現(xiàn)副作用時(shí)可以立即停用。

基于RCT，在單藥治療中，四種JAK抑制劑較MTX在多個(gè)方面表現(xiàn)出更好的療效，包括疾病活動(dòng)度評(píng)分、殘疾評(píng)估、患者報(bào)告結(jié)局和關(guān)節(jié)損傷。早期RA治療6個(gè)月后，單用JAK抑制劑或MTX單藥治療實(shí)現(xiàn)關(guān)節(jié)保護(hù)的患者比例如圖1。

JAK抑制劑的局限性是什么?

除了療效之外，安全性同樣是臨床用藥中十分關(guān)注的問(wèn)題。JAK抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)主要是感染，以及心血管和惡性腫瘤事件。

與單藥治療相比，JAK抑制劑與csDMARDs聯(lián)用的感染風(fēng)險(xiǎn)可能更高。與bDMARDs相比，JAK抑制劑等tsDMARDs的帶狀皰疹(HZ)再激活的風(fēng)險(xiǎn)更高。不過(guò)，重組HZ疫苗可有效地保護(hù)RA患者。此外，老年和聯(lián)用激素是HZ再激活的主要危險(xiǎn)因素，患者分層有助于減少HZ事件，更安全地使用tsDMARDs。

RA是一種慢性疾病，患者的心血管事件、高血壓和惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)本就高于普通人群。同時(shí)，JAK抑制劑在心臟相關(guān)嚴(yán)重事件、惡性腫瘤、血栓和死亡方面的安全性問(wèn)題仍有待驗(yàn)證。因此目前來(lái)看，JAK抑制劑的使用可能僅限于無(wú)心血管疾病或惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)因素的RA患者。

此外，治療選擇必須要考慮費(fèi)用問(wèn)題。JAK抑制劑的治療成本明顯高于MTX，但JAK抑制劑的首個(gè)專(zhuān)利預(yù)計(jì)將于2025年到期。因此，更具經(jīng)濟(jì)性的JAK抑制劑仿制藥或可在不久的未來(lái)面世。

綜述中，研究者表示MTX 聯(lián)用激素作為新時(shí)代DMARDs治療早期RA具有局限性，指出DMARDs盡早啟用、盡早起效時(shí)，治療獲益才能最大化，而延遲治療會(huì)導(dǎo)致身體功能惡化和關(guān)節(jié)損傷增加。相比于MTX，新型治療在療效和耐受性方面具有潛在優(yōu)勢(shì)，但安全性有待考證，而且較為昂貴。

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