肌營(yíng)養(yǎng)不良癥是基因突變導(dǎo)致進(jìn)行性虛弱和骨骼肌分解的疾病的總稱(chēng)。大約一半的肌營(yíng)養(yǎng)不良癥病例涉及杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥 (DMD)。DMD 是由編碼肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白的基因突變引起的，肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白是一種通過(guò)將肌肉細(xì)胞的細(xì)胞骨架與其細(xì)胞質(zhì)肌膜錨定來(lái)支持肌肉結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)。
肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白的突變影響導(dǎo)致杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥標(biāo)志性癥狀的各種生物學(xué)途徑：受損的細(xì)胞膜完整性、異常的鈣穩(wěn)態(tài)、慢性炎癥、纖維化和受損的組織重塑。
鞘脂連接
鞘脂于 1870 年被發(fā)現(xiàn)并以著名的獅身人面像命名，是一組被認(rèn)為與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)的生物活性脂質(zhì)，令人驚訝的是，許多癥狀都存在于 DMD 中。因此，研究人員詢(xún)問(wèn)是否可以改變 DMD 中鞘脂的合成 - 如果可以，它們是否可能與 DMD 的發(fā)病機(jī)制有因果關(guān)系。為了回答這個(gè)問(wèn)題，研究人員研究了肌肉萎縮癥的小鼠模型。
阻斷鞘脂可對(duì)抗 DMD
首先，他們發(fā)現(xiàn)患有 DMD 的小鼠表現(xiàn)出鞘脂生物合成中間體的積累。這已經(jīng)是在肌肉萎縮癥的情況下鞘脂代謝異常增加的線(xiàn)索。
接下來(lái)，研究人員使用復(fù)合多球菌素來(lái)阻斷鞘脂從頭合成途徑的關(guān)鍵酶之一。阻斷鞘脂的合成抵消了小鼠中與 DMD 相關(guān)的肌肉功能喪失。
更深入地挖掘，研究人員發(fā)現(xiàn)多球菌素可以穩(wěn)定肌肉鈣的轉(zhuǎn)換，并逆轉(zhuǎn)橫膈膜和心肌的纖維化。同時(shí)，阻斷鞘脂的合成還可以通過(guò)使免疫巨噬細(xì)胞脫離其促炎狀態(tài)并將其推向抗炎狀態(tài)，從而減少肌肉中與 DMD 相關(guān)的炎癥。
“我們的研究確定了抑制鞘脂合成，同時(shí)針對(duì)多種致病途徑，作為治療肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的有力候選者，”作者寫(xiě)道。
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