耶魯大學(xué)癌癥生物學(xué)研究所的研究人員闡明了復(fù)發(fā)性癌癥相關(guān)腫瘤突變?cè)诙嘈涡阅z質(zhì)母細(xì)胞瘤 (GBM) 中的作用，這是最常見和最具侵襲性的惡性腦腫瘤類型。該發(fā)現(xiàn)今天發(fā)表在《自然》雜志上。
表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)在癌癥中經(jīng)常發(fā)生突變，是一個(gè)重要且成功的治療靶點(diǎn)，尤其是在肺癌中。然而，盡管 EGFR 突變發(fā)生在大約 24% 的 GBM 病例中，但使用 EGFR 抑制劑治療這種癌癥并未成功。
在這項(xiàng)新研究中，研究小組表明，GBM 中最常見的細(xì)胞外突變會(huì)阻止 EGFR 區(qū)分通常激活它的七種不同生長(zhǎng)因子。當(dāng)生長(zhǎng)因子的結(jié)合導(dǎo)致兩個(gè)受體聚集成二聚體時(shí)，EGFR 就會(huì)被激活。不同的生長(zhǎng)因子通常會(huì)穩(wěn)定具有不同結(jié)構(gòu)和激活動(dòng)力學(xué)的 EGFR 二聚體，這會(huì)發(fā)出不同的信號(hào)來指定或偏向細(xì)胞結(jié)果。一些會(huì)阻止細(xì)胞生長(zhǎng)，而另一些(包括稱為表皮生長(zhǎng)因子 [EGF] 的蛋白質(zhì))會(huì)促進(jìn)它。耶魯大學(xué)癌癥生物學(xué)研究所的研究小組發(fā)現(xiàn)，在 GBM 中看到的突變 EGFR 與受體的所有七種不同配體發(fā)生反應(yīng)，就好像它們是 EGF 一樣，這會(huì)誘導(dǎo)發(fā)出信號(hào)以促進(jìn)細(xì)胞增殖的二聚體類型。
“最初認(rèn)為這些突變只是激活了 EGF 受體，就像在肺癌中看到的突變一樣，但我們的結(jié)果表明它們也改變了受體發(fā)出的信號(hào)類型，”該研究的聯(lián)合主任 Mark Lemmon 說。耶魯大學(xué)癌癥生物學(xué)研究所，耶魯大學(xué)癌癥中心副主任，David A. Sackler 藥理學(xué)教授，該研究的高級(jí)作者。“我們的研究結(jié)果提供了關(guān)于 EGF 受體如何區(qū)分一種激活生長(zhǎng)因子與另一種的新見解——并且隨著這些突變，這種區(qū)分能力喪失了。”
耶魯大學(xué)研究科學(xué)家 Anatoly Kiyatkin 在研究所 Lemmon 和 Ferguson 實(shí)驗(yàn)室的合作中發(fā)現(xiàn)，GBM 突變降低了 EGFR 區(qū)分 EGF?? 和上皮調(diào)節(jié)蛋白 (EREG) 的能力，EREG 是另一種與 EGF 結(jié)合的生長(zhǎng)因子細(xì)胞試驗(yàn)中的受體。該研究的第一作者、研究生 Chun Hu 表明，突變?cè)试S EGFR 形成強(qiáng)二聚體，以響應(yīng) EREG 和其他低親和力配體。利用 X 射線晶體學(xué)，Hu 與耶魯大學(xué)本科生 Carlos A. Leche 合作，展示了兩種 GBM 突變?nèi)绾胃淖兪荏w激活過程，從而使 EREG 驅(qū)動(dòng)與 EGF 常見的相同類型的信號(hào)二聚體。
基于這些發(fā)現(xiàn)，研究人員提出了 EGFR 改變的配體識(shí)別在多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)展中的重要作用，對(duì)這種癌癥和其他癌癥的治療靶向具有潛在意義。“我們的結(jié)果展示了細(xì)胞工作、溶液生物物理學(xué)和晶體學(xué)的完美結(jié)合——證明了氨基酸側(cè)鏈的微小變化如何改變生物學(xué)的方向，”萊蒙說。
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