研究人員在與常見腦瘤相關的突變中發(fā)現決策開關

耶魯大學癌癥生物學研究所的研究人員闡明了復發(fā)性癌癥相關腫瘤突變在多形性膠質母細胞瘤 (GBM) 中的作用，這是最常見和最具侵襲性的惡性腦腫瘤類型。該發(fā)現今天發(fā)表在《自然》雜志上。

表皮生長因子受體(EGFR)在癌癥中經常發(fā)生突變，是一個重要且成功的治療靶點，尤其是在肺癌中。然而，盡管 EGFR 突變發(fā)生在大約 24% 的 GBM 病例中，但使用 EGFR 抑制劑治療這種癌癥并未成功。

在這項新研究中，研究小組表明，GBM 中最常見的細胞外突變會阻止 EGFR 區(qū)分通常激活它的七種不同生長因子。當生長因子的結合導致兩個受體聚集成二聚體時，EGFR 就會被激活。不同的生長因子通常會穩(wěn)定具有不同結構和激活動力學的 EGFR 二聚體，這會發(fā)出不同的信號來指定或偏向細胞結果。一些會阻止細胞生長，而另一些(包括稱為表皮生長因子 [EGF] 的蛋白質)會促進它。耶魯大學癌癥生物學研究所的研究小組發(fā)現，在 GBM 中看到的突變 EGFR 與受體的所有七種不同配體發(fā)生反應，就好像它們是 EGF 一樣，這會誘導發(fā)出信號以促進細胞增殖的二聚體類型。

“最初認為這些突變只是激活了 EGF 受體，就像在肺癌中看到的突變一樣，但我們的結果表明它們也改變了受體發(fā)出的信號類型，”該研究的聯合主任 Mark Lemmon 說。耶魯大學癌癥生物學研究所，耶魯大學癌癥中心副主任，David A. Sackler 藥理學教授，該研究的高級作者。“我們的研究結果提供了關于 EGF 受體如何區(qū)分一種激活生長因子與另一種的新見解——并且隨著這些突變，這種區(qū)分能力喪失了。”

耶魯大學研究科學家 Anatoly Kiyatkin 在研究所 Lemmon 和 Ferguson 實驗室的合作中發(fā)現，GBM 突變降低了 EGFR 區(qū)分 EGF?? 和上皮調節(jié)蛋白 (EREG) 的能力，EREG 是另一種與 EGF 結合的生長因子細胞試驗中的受體。該研究的第一作者、研究生 Chun Hu 表明，突變允許 EGFR 形成強二聚體，以響應 EREG 和其他低親和力配體。利用 X 射線晶體學，Hu 與耶魯大學本科生 Carlos A. Leche 合作，展示了兩種 GBM 突變如何改變受體激活過程，從而使 EREG 驅動與 EGF 常見的相同類型的信號二聚體。

基于這些發(fā)現，研究人員提出了 EGFR 改變的配體識別在多形性膠質母細胞瘤發(fā)展中的重要作用，對這種癌癥和其他癌癥的治療靶向具有潛在意義。“我們的結果展示了細胞工作、溶液生物物理學和晶體學的完美結合——證明了氨基酸側鏈的微小變化如何改變生物學的方向，”萊蒙說。

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