陜西西北農(nóng)林科技大學(xué)的吳江偉及其同事于2 月 24 日在開放獲取期刊《公共科學(xué)圖書館生物學(xué)》上發(fā)表的一項新研究表明，一種抗腫瘤藥物通過激活天然的饑餓抑制途徑來促進低劑量小鼠的體重減輕， 中國。該結(jié)果為開發(fā)抗肥胖治療提供了一條有希望的新途徑。
生長分化因子 15 (GDF15) 是一種激素，可響應(yīng)包括壓力在內(nèi)的各種刺激而循環(huán)。以前的工作表明，GDF15 的升高會導(dǎo)致體重下降，而抑制它會導(dǎo)致肥胖。
為了尋找可以增加 GDF15 產(chǎn)量的藥物，作者求助于“連接圖”，這是一個人類細胞對藥物暴露作出反應(yīng)的基因表達譜數(shù)據(jù)庫。他們發(fā)現(xiàn)暴露于一種叫做喜樹堿的藥物的細胞增加了它們 GDF15 的表達。喜樹堿來源于亞洲樹喜樹，是一種已知的 DNA 修復(fù)酶抑制劑(因此用作抗腫瘤藥物)。
作者發(fā)現(xiàn)，在肥胖小鼠中，口服喜樹堿可迅速提高血液中 GDF15 的水平，并且在 30 天的時間里，食物攝入量減少了約 12%，體重減少了約 11%。相比之下，在瘦小鼠中，喜樹堿不會提高 GDF15，并且對食物攝入或體重都沒有影響。
喜樹堿的作用是 GDF15 特有的，而 GDF15 通過其稱為 GFRAL 的受體發(fā)揮作用，研究小組表明，因為針對 GDF15 的抗體可以防止體重減輕，就像敲低 GFRAL 表達一樣。
喜樹堿已在抗癌試驗中進行了研究，但由于安全問題最終被擱置。吳說，它作為抗肥胖藥物的安全性尚未確定，但指出本研究中使用的劑量，如果擴大到人體，將是人體抗癌最低劑量的三十分之一試驗。此外，抗肥胖機制似乎與抗癌機制不同，后者涉及阻斷 DNA 修復(fù)酶拓撲異構(gòu)酶的功能，并在低得多的藥物濃度下發(fā)揮作用。
“我們相信我們的結(jié)果令人信服地表明喜樹堿可能對肥胖及其相關(guān)的代謝紊亂有治療益處，”吳說。“需要進一步研究來評估其在先進模型中的有效性和安全性，以增加轉(zhuǎn)化影響。”
Wu 補充說：“在這項研究中，通過使用計算機藥物篩選方法，我們發(fā)現(xiàn)喜樹堿 (CPT)，一種先前由美國國家癌癥研究所鑒定的抗腫瘤藥物，是 GDF15 誘導(dǎo)劑。CPT 通過激活提高循環(huán) GDF15通過肝臟 ISR 通路，這會激活后腦 AP 中的 GDF15 受體 GFRAL，從而抑制肥胖小鼠的食物攝入并降低體重。”
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